Virus-spezifische T Zellantworten mit Paradigmen-verletzenden Eigenschaften

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Streeck
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417113807

CD8-T-Zellen erkennen klassischerweise kurze über HLA Klasse-I präsentierte Peptide (8-11 Aminosäuren), während CD4-T-Zellen längere Peptide (mindestens 13 oder länger) erkennen, die an HLA-Klasse II gebunden sind. Nur in seltenen Fällen zum Beispiel nach Transplantation oder in Fällen von Autoimmunerkrankungen wurden CD8-T-Zellantworten mit Klasse-II-Restriktion oder CD4-T-Zellantworten mit Klasse-I-Restriktion beobachtet. Vor kurzem wurden in der SIV-Infektion unkonventionelle Klasse-II-restringierte CD8-T-Zellantworten nach RhCMV / SIV-Stamm 68-1-Vektor geimpften Makaken gefunden, die am Schutz vor einer SIV-Infektion beteiligt zu sein schienen. Darüber hinaus konnten wir vor kurzem in einem kleinen Prozentsatz von chronisch HIV-infizierten Menschen HIV-spezifische CD8-T-Zellen nachweisen, die über HLA Klasse-II-restringiert waren. Diese ungewöhnlichen T-Zellen sind in der Lage, infizierte Zellen auf vergleichbare Weise zu erkennen und abzutöten, wie vergleichbare immunodominante HLA-Klasse-I-restriktiven CD8 T Zellen im gleichen Individuum. Die Rolle dieser unkonventionellen T Zellen ist bei der Kontrolle und der Art der Induktion solcher CD8-T-Zellantworten bei der HIV-Infektion noch unbekannt. Darüber hinaus fanden wir in einer anderen vorläufigen Studie eine auffällige Häufigkeit von HIV-spezifischen CD4-T-Zellantworten, die durch die HLA-Klasse I-restringiert waren, die jedoch Epitope im Kontext von HLA Klasse II nicht erkannten. Ob diese Antworten aber auch eine Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen, ist derzeit nicht bekannt. Auch wissen wir nur wenig über die Funktion, den Phänotyp und die Herkunft von CD4- und CD8-T-Zellantworten mit gegensätzlicher Restriktion. Wir planen daher, die Häufigkeit und die Rolle solcher paradigma-verletzender gegenüber traditionellen T-Zellantworten auf die HIV-Immunpathogenese und -kontrolle zu untersuchen. Wir sind besonders an der Entwicklung dieser "nicht übereinstimmenden" Immunantworten interessiert und planen, akut infizierte Patientenproben mit chronischen Infektionen zu vergleichen und zu beurteilen, in welchem Stadium der Infektion diese Art der T-Zell-Antworten auftreten. Darüber hinaus werden wir bestimmen, wie sich Effektorfunktionen und cytotoxische Fähigkeiten von CD4- und CD8-T-Zellen auf der Grundlage von HLA-Präsentationspfaden verändern, und werden mögliche Besonderheiten in der HLA-TCR-Interaktion genauer analysieren. Auch ist naheliegend, dass dass diese paradigma-verletzenden T-Zellantworten nicht spezifisch für eine HIV-Infektion sind und planen deshalb, das Vorhandensein solcher Antworten bei anderen chronischen Infektionen einschließlich CMV, HBV, HCV oder EBV systematisch zu untersuchen. Zusammenfassend mag die Aufklärung dieser paradigma-verletzenden T-Zellen ein wichtiger Baustein im Verstehen und der Entwicklung von Therapien gegen chronische Virusinfektionen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen