Glucocorticoid-Effekte auf die osteohämatopoetische Nische

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Ulrike Baschant; Dr. Holger Henneicke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415012230

Glucocorticoide (GC) sind potente immunsuppressive Medikamente, die komplexe anti-entzündliche Effekte auf zirkulierende und gewebsspezifische Immunzellen ausüben. Ihr Einsatz ist jedoch häufig mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie GC-induzierte Osteoporose verbunden. GC wirken über den Glucocorticoidrezeptor (GR), der als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen beeinflussen kann. Während der immunsuppressive Einfluss von GC auf Immunzellen bekannt ist, sind die Effekte von GC-Langzeitbehandlung auf hämatopoetische Stammzellen (HSC) und deren Nische bisher nicht im Detail verstanden. Ziel dieser Studie ist es daher, die Auswirkungen von Langzeit-GC Gabe auf die HSC-Funktion genauer zu untersuchen. In Vorversuchen konnten wir bereits zeigen, dass die Behandlung mit GC die Zellularität des Knochenmarks sowie die Anzahl an HSC im Knochenmark in Mäusen, die einen funktionsfähigen GR besitzen, reduziert, jedoch nicht in GR-defizienten Tieren. Außerdem beeinträchtigte die Behandlung mit GC die HSC in ihrem Differenzierungspotenzial. Folglich gehen wir davon aus, dass pharmakologische Dosen von GC die HSC-Anzahl und -Funktion GR-abhängig beeinträchtigen. In diesem Projekt sollen nun die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Effekte von GC auf HSC und die zellulären Bestandteile der osteohämatopoetischen Nische genauer untersucht werden. Mittels genetisch modifizierter GR-defizienter Mäuse sollen die zellulären Targets im Knochenmark identifiziert werden. Zur umfassenden Untersuchung wie GC die zellulären Bestandteile der hämatopoetischen Nische beeinflussen, werden duchflusszytometrische, immunhistologische sowie Genexpressionsanalysen zum Einsatz kommen. Stammzelltransplantationen sollen Auskunft geben wie GC die Funktion von HSC verändern. Schließlich, werden wir mittels Omics-Analysen untersuchen welche molekularen Signalwege auf Gen- und Proteinebene durch GC beeinflusst sind. Unsere Erkenntnisse werden zu einem besseren Verständnis der molekularen Effekte von GC auf HSC beitragen, welche zur Entwicklung von Strategien führen könnte, um die Nebenwirkungen von GC auf die osteohämatopoetische Nische abzuschwächen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen