Molekulare Funktion von Brutons Tyrosinkinase (BTK) in der Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms

• Antragsteller: Professor Alexander Weber, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414795436

Das NLRP3 Inflammasom ist ein überaus wichtiger Multi-Protein-Komplex, der im Zuge von Infektion, Gewebeschädigung oder Zellstress auf exogene oder endogene Stimulation hin gebildet wird und Entzündungsreaktionen auslöst. Bildung und Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms wird als ein Hauptprozess für die Auslösung von Entzündungszuständen gesehen und ist bei einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen – von Staphylokokken-Infektionen über Diabetes bis hin zu Schlaganfall oder Herzinfarkt – als krankheitsrelevant beschrieben worden. Somit sind die Identifikation (i) genauer molekularer Funktionen und Mechanismen, (ii) von Regulator-Molekülen und (iii) pharmakologischer Inhibitoren wichtige aktuelle Herausforderungen in der Immunologie und Entzündungsforschung. Wir konnten kürzlich das Signalmolekül Bruton’s Tyrosinkinase (BTK) als unerwarteten neuen Regulator des NLRP3 Inflammasoms in Maus und Mensch identifizieren. Die wenigen bislang vorgeschlagenen Strategien, das Inflammasome therapeutisch in Patienten zu adressieren, sind vermutlich noch Jahre von einer klinischen Anwendung entfernt. Die Entdeckung von BTK als NLRP3 Inflammasom-Regulator bietet nun jedoch die unmittelbare Möglichkeit, diesen Prozess auf Ebene von BTK als bereits gut definiertem pharmakologischen Target therapeutisch zu beeinflussen. Denn es gibt bereits einen wirksamen, gut-verträglichen und zugelassenen BTK-Inhibitor, Ibrutinib. Um diese Möglichkeit sinnvoll zu realisieren, müssen jedoch einige wichtige offene Fragestellungen unbedingt geklärt werden: 1) Die mechanistische Rolle von BTK in der Inflammasomaktivierung auf molekularer und zellulärer Ebene. Hier sind besonders der konkrete Beitrag der BTK Kinaseaktivität und Funktionen, die auf den anderen BTK Proteindomänen beruhen, bzgl. Modifikation, Oligomerisierung und Aktivierung des NLRP3 Inflammasomes von Bedeutung. 2) Die Bedeutung und das therapeutische Potenzial von BTK als Regulator bei steriler und nicht-steriler Entzündung in vivo. Wie im Arbeitsprogramm beschrieben, möchten wir hier in vitro Analysen in murinen und humanen Primärzellen, komplett neue und Zelltyp-spezifische in vivo Modelle und ex vivo Analysen an Patientenzellen kombinieren, um diese Fragen umfassend zu adressieren. Unser Ziel ist es, das molekulare Zusammenspiel zwischen BTK und NLRP3 im Inflammasom so gut zu verstehen, dass davon sichere und effektive translationale Strategien abgeleitet werden können und so letztlich das erhebliche Potenzial von BTK als Angriffspunkt für therapeutische NLRP3 Regulation realisiert werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen