Untersuchung der Beteiligung des mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau bei der Regulation und Dysregulation neuronaler Mikrotubuli-Dynamik durch quantitatives "Live Cell Imaging"

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Brandt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414054805

Eine räumlich und zeitlich präzise kontrollierte Polymerisation von Mikrotubuli sowie die Aktivität und Regulation von Mikrotubuli-interagierenden Faktoren wie den Tau-Proteinen spielen eine entscheidende Rolle bei grundlegenden physiologischen und pathologischen Prozessen in Nervenzellen. Insbesondere sogenannte Tauopathien wie Morbus Alzheimer sind durch eine krankhafte Aggregation von Tau und eine Störung des neuronalen Zellskeletts gekennzeichnet. In der ersten Phase des Projektantrags haben wir verschiedene Werkzeuge entwickelt, um die Struktur und Funktion von Mikrotubuli in Nervenzellen und den Einfluss der Entstehung einer altersabhängigen Tau-Modifikation quantitativ zu analysieren. Insbesondere hat unsere Arbeit gezeigt, dass eine einzige Tau-Spaltung einen toxischen Funktionsgewinn induzieren kann, indem sie den axonalen Transport verlangsamt, was zu dendritischer Atrophie führt. Darüber hinaus haben wir eine Einzelmolekültechnik etabliert, um hochauflösende Bilder der Mikrotubuli-Organisation in neuronalen Zellausläufern zu erhalten, die es uns ermöglicht, Veränderungen in der axonalen Mikrotubuliorganisation quantitativ auszuwerten. Drittens haben wir ein zelluläres Testsystem entwickelt, das es uns erlaubt, seit langem bestehende Fragen im Zusammenhang mit der molekularen und funktionellen Wechselwirkung der Alterung des Zellskeletts und der Tau-Aggregation zu beantworten. In dem Verlängerungsantrag wollen wir diese Techniken anwenden, um die Rolle weiterer kritischer pathologischer Tau-Merkmale wie Hyperphosphorylierung und Tau-Aggregation bei der Entwicklung von Tauopathien zu untersuchen und das Potenzial von Mikrotubuli-Modulatoren zu bestimmen. Insbesondere wollen wir zwei zentrale Fragen beantworten: (1) Wie beeinflusst die krankheitsassoziierte Tau-Hyperphosphorylierung die Struktur und Funktion der Mikrotubuli und die Tau-abhängige neuronale Degeneration? Unser Ziel ist es, die Hypothese zu untersuchen, dass krankheitsassoziierte Tau-Modifikationen die Mikrotubuli-Organisation nicht direkt stören, sondern vielmehr eine Veränderung anderer Mikrotubuli-regulierender Proteine induzieren, was dann zu einer Zytoskelett-Störung führt, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit und anderen Tauopathien beobachtet wird. (2) Wie wirken sich pathogene Tau-Mutationen und Tau-Aggregation auf die Struktur und Funktion axonaler Mikrotubuli aus und kann dies durch Mikrotubuli-modulierende Wirkstoffe verhindert werden? Hier wollen wir der Hypothese folgen, dass pathogene Tau-Mutationen und Tau-Aggregation die Organisation und Funktion der axonalen Mikrotubuli stören, was zu einer neuronalen Degeneration führt. Im Gegenzug stellen wir die Hypothese auf, dass geeignete Mikrotubuli-Modulatoren, die die physiologische Organisation axonaler Mikrotubuli wiederherstellen, das Potenzial haben, die Neurodegeneration während Tauopathien zu verlangsamen oder sogar zu verhindern

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen