Planung und Analyse adaptiv-sequentieller klinischer Studien mit multiplen, korrelierten Ereigniszeit-Endpunkten

• Antragsteller: Privatdozent Dr. René Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413730122

Klassische adaptive Verfahren für Ereigniszeiten wurden für Studiensituationen mit nur einem primären Endpunkt entwickelt. Bei diesen klassischen Verfahren ist die Datenabhängigkeit von Fallzahladaptionen starken Einschränkungen unterworfen. So dürfen nur Interimsinformationen bzgl. des gewählten primären Ereigniszeit-Endpunktes für Designmodifikationen genutzt werden, jedoch keine Zusatzinformationen von weiteren Ereigniszeit-Endpunkten, da sonst die Kontrolle der Fehlerwahrscheinlichkeit erster Art i.A. nicht gewährleistet ist. In den 2010er Jahren wurden adaptive Verfahren entwickelt (basierend auf dem Prinzip der patientenweisen Trennung), die umfassende Designmodifikationen auch auf Grundlage mehrerer korrelierter Ereigniszeit-Endpunkte erlauben. Diese Verfahren können konstruktionsgemäß jedoch die vorhandenen Ereigniszeitdaten in der finalen Testentscheidung entweder nicht vollständig nutzen oder führen zu konservativen Testprozeduren. Im Vorgängerprojekt (Nr. 413730122) wurden multivariate adaptive Tests zum Testen von Hypothesen über die gemeinsame Verteilung von k≥2 (korrelierten) Ereigniszeit-Endpunkten entwickelt, welche datenabhängige Designmodifikationen basierend auf allen k Ereigniszeit-Endpunkten erlauben, unter vollständiger Nutzung der vorhandenen Ereigniszeitdaten in der finalen Testentscheidung und unter voller Kontrolle und Ausschöpfung des Signifikanzniveaus. Abweichend davon fragten Bauer und Posch schon 2004 nach univariaten adaptiven Tests von Hypothesen über die marginale Verteilung eines ausgewählten Ereigniszeit-Endpunktes, bei denen datenabhängige Designmodifikationen basierend auf mehreren Ereigniszeit-Endpunkten erlaubt sind. Auf Grundlage der Ergebnisse des Vorgängerprojektes ergibt sich die Möglichkeit, das Bauer-Posch-Problem explizit und allgemein zu lösen. Dies ist ein zentrales Ziel des hier beantragten Fortsetzungsprojektes (Zielsetzung 1). Zum anderen wurden die im Vorgängerprojekt entwickelten multivariaten adaptiven Survival-Tests als nicht-parametrische Tests realisiert. Im Rahmen des hier beantragten Fortsetzungsprojektes sollen auch parametrische Pendants dieser multivariaten adaptiven Survival-Tests bereitgestellt und mit verschiedenem Grad an parametrischen Verteilungsannahmen untersucht werden. Denn während sich nicht-parametrische Tests aufgrund der Freiheit von Verteilungsannahmen durch besondere Robustheit auszeichnen, versprechen parametrische Tests bei Angemessenheit der getroffenen Verteilungsannahmen eine höhere Power im Vergleich zu ihren nicht-parametrischen Pendants. Dies ist von Bedeutung für Studiensituationen mit besonderem Fallzahldruck (Zielsetzung 2). Um allgemeine Anwendbarkeit in klinischen Studien zu ermöglichen, soll die zu entwickelnde Methodik publiziert und in frei zugängliche Software (R-Pakete) implementiert werden. Dies stellt eine Erweiterung aktueller Software zur Planung und Durchführung adaptiver Designs dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen