Identifikation YAP/TAZ-regulierter nicht-kodierender RNAs (ncRNAs) im Leberkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Breuhahn
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412294938

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die zweit-häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen mit steigender Inzidenz in Entwicklungsländer und in Industrienationen. Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass der onkogen wirkende Hippo-Signalwegeffektor YAP (yes-associated protein) eine therapeutische Zielstruktur in ca. 30% aller HCC Patienten darstellt. YAP fördert hierbei die Tumorinitiation und -progression durch die Induktion chromosomaler Instabilität (CIN). Tatsächlich steht die Entwicklung YAP-spezifischer Inhibitoren im Fokus zahlreicher pharmazeutischer Konzerne und es ist wahrscheinlich, dass bereits vorhandene Wirkstoffe (z.B. Verteporfin) oder neue Substanzen für die Behandlung von Krebspatienten zur Verfügung stehen werden. Doch wie können Patienten identifiziert werden, welche für eine YAP-spezifische Inhibierung geeignet sind? Unsere ersten Ergebnisse belegen, dass YAP und sein Paralog TAZ long non-coding RNAs (lncRNAs) und microRNAs (miRNAs) in Leberzellen direkt regulieren. Da beide RNA Spezies im Blut von Krebspatienten detektierbar sind, stellt der serumbasierte Nachweis von lncRNAs und miRNAs ein hervorragendes und minimal-invasives Werkzeug für die Identifikation von HCC Patienten mit onkogener Aktivierung von YAP und TAZ dar. Zur umfassenden Klärung wie YAP/TAZ nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) in HCC Zellen reguliert und wie diese Erkenntnisse zur Identifikation von Biomarkersignaturen herangezogen werden können, schlagen wir folgendes Arbeitsprogramm vor: - Identifikation YAP/TAZ-abhängiger ncRNA/mRNA Netzwerke und Klassifikator-signaturen. - In welchem Ausmaß vermitteln lncRNAs und miRNAs die onkogenen Eigenschaften von YAP und TAZ in vitro und in vivo. - Identifikation von ncRNA Signaturen und Netzwerken zur Klassifizierung von HCC Patienten für eine gegen YAP/TAZ-gerichtete Therapie. Unter Verwendung molekularbiologischer, biochemischer und zellbiologischer Techniken und biostatistischer Verfahren werden wir individuelle lncRNAs und miRNAs als auch komplexe regulatorische Netzwerke identifizieren, welche durch YAP/TAZ in Leberzellen reguliert werden. Die Art der ncRNA-Regulation durch YAP/TAZ wird untersucht, die funktionelle Relevanz selektierter ncRNAs in vitro definiert und mit Hilfe innovativer Modelle in vivo bestätigt. Die Validierung unserer Ergebnisse wird durch die hervorragende Zugänglichkeit zu HCC Patientenmaterial ermöglicht, was uns die vergleichende Korrelation der YAP/TAZ Expression und Lokalisation mit mRNA und ncRNA Expression in Geweben und Serumproben ermöglicht. Dieses Projekt wird einen umfassenden Einblick liefern wie onkogen wirkendes YAP/TAZ die Expression von ncRNA reguliert und dies die Tumorentstehung beeinflusst. Darüber hinaus stellen die Ergebnisse die Basis zur Erfassung individueller ncRNA und ncRNA Netzwerke dar, welche als Serumbiomarker zur Identifikation von HCC Patienten dienen die von einer gegen YAP/TAZ-gerichtete Therapie profitieren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Ägypten
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Magda Assaf; Gamal Esmat; Imam Waked
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Ahmed Fahmy