Molekulare Mechanismen der Thermoregulationsstörungen am Beispiel des Crisponi Syndroms

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Rutsch
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411699220

Die Mechanismen des menschlichen Körpers zur Aufrechterhaltung einer konstanten Körpertemperatur sind noch immer nicht vollständig geklärt. Bei dem sog. Crisponi Syndrom kommt es bei den betroffenen Patienten zu Hyperthermien im Säuglingsalter und zu einem Kälte-induzierten Schwitzen in der Adoleszenz. Wir konnten in eigenen Vorarbeiten Mutationen im CRLF1-Gen bei Crisponi-Patienten als Ursache für dieses Syndrom nachweisen. Vor kurzem wiesen wir darüber hinaus Mutationen in KLHL7 bei Patienten mit einem "Crisponi-like"-Phäntoyp nach. Wir konnten außerdem zeigen, dass der Schweregrad der Erkrankung von den Sekretionseigenschaften des mutierten CRLF1-Proteins abhängt und dass das bei der Erkrankung auftretende Kälte-induzierte Schwitzen mit einer Erhöhung des Noradrenalinspiegels im Plasma vergesellschaftet ist. Erst kürzlich gelang uns der Nachweis einer erhöhten Expression der Dopamin-beta-Hydroxylase, dem Schlüsselenzym der Noradrenalinsynthese, in CRLF1-negativen Neuronen. Ob und falls ja über welche Wege auch die KLHL7-Defizienz zu einer erhöhten neuronalen Noradrenalinsynthese führt, möchten wir in dem beantragten Projekt untersuchen. Dazu verwenden wir neuronale KLHL7-negative Zellen, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen generiert werden. Im Weiteren möchten wir in einem konditionalen Mausmodell, bei dem Crlf1 in Neuronen des zentralen Nervensystems ausgeschaltet ist, die Auswirkungen einer CRLF1 Defizienz auf die Noradrenalinsynthese, das Entladungsmuster der Neurone und die Thermoregulation untersuchen. Das beantragte Projekt dient damit nicht nur zur Etablierung eines neuen Tiermodells mit gestörter Thermoregulation sondern auch zur Identifikation neuer therapeutischer Targets zur Behandlung des Crisponi-Syndroms.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen