Eine Rolle für den Ecdysone-Rezeptor in der hormonellen Kontrolle der Homöostase und Physiologie des Drosophila melanogaster Mitteldarms.

• Antragsteller: Dr. Tobias Reiff
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411066135

Erhalt und Anpassung adulter Organe ist unabdingbar für Überleben und Fortpflanzung komplexer Organismen. Adulte Organe und Gewebe werden von Stammzellen (engl. stem cell, SC) erhalten, die in der Lage sind sich selbst zu erneuern und multipotent sind, d.h. alle Zelltypen ihres Gewebes generieren können. Der Erhalt des Gleichgewichtszustands zwischen Zellverlust und -erneuerung wird Gewebshomöostase genannt. Intakte Homöostase garantiert den Erhalt der Organgröße und -funktion durch strikte Kontrolle der Stammzellteilung. Schädigungen des Gewebes stimulieren die Teilung über lokale Signalwege was zum Ersatz geschädigter Gewebszellen und Rückkehr zur Homöostase führt. Eine der beeindruckendsten schwangerschaftsbedingten physiologischen Anpassungen ist die Zunahme der Resorptionsfläche des Darms, die in verschiedenen Taxa beschrieben wurde. Wir konnten zeigen, dass die Anpassungen des Mitteldarms an erhöhten Energiebedarf in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster hormonell vom neuroendokrinen Corpus allatum gesteuert werden. Die Freisetzung von Juvenilhormon (JH) stimuliert JH-Rezeptoren intestinaler SC (ISC) die durch vermehrte Teilungen die Resorptionsfläche vergrößern. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Organe auch im adulten Organismus über systemische Signale in ihrer Größe und Funktion physiologisch angepasst werden können. In vorläufigen Experimenten konnten wir zeigen, dass die schwangerschaftsbedingte Größenzunahme des Mitteldarms bei weiblichen Fliegen ein Plateau erreicht und bei Wegnahme der Männchen teils zurückgebildet wird. Mit Hilfe der ‚ReDDM‘ Tracing-methode identifizierten wir das Steroidhormon Ecdysone und seinen Rezeptor (EcR) als Kandidaten für eine Inhibition der ISC Teilung. Ziel dieses Antrags ist eine systematische Beschreibung des Ecdysone-Signalwegs in der Kontrolle der Gewebshomöostase des Mitteldarms während und nach der Verpaarung. Vorläufige Experimente belegen eine Rolle der EcR-aktivierten Gene E74A und E75B in der Vermittlung der Rezeptoraktivierung innerhalb der ISC. Weiterhin soll die Epistase des EcR- und JH-Signalwegs untersucht werden und inwiefern beide Signalwege auf gemeinsame Zielgene konvergieren. Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass der EcR- Signalweg eine Rolle in der Anpassung des Mitteldarms nach der Verpaarung spielt. Anpassungen des Darmtraktes werden auch in trächtigen Mäusen beobachtet, die ebenfalls unvollständig zurückgebildet werden und möglicherweise dazu beitragen das Mäuse postpartum nicht zu ihrem Ursprungsgewicht zurückkehren. Exzessive Gewichtszunahme während und nach der Schwangerschaft stellt ein wachsendes Problem westlicher Gesellschaften dar und erhöht das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen, metabolisches Syndrom und Typ II Diabetes. Durch ein besseres Verständnis der Kontrollmechanismen dieser Darmanpassungen besteht die Hoffnung in Zukunft Behandlungsmethoden entwickeln zu können die die kurz- und langfristigen medizinischen Komplikationen zukünftiger Mütter verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen