Integrative polygenetische statistische Ansätze für genetische und epigenetische Daten zur Aufdeckung der Ursachen von Alzheimer

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anke Hüls
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410552407

In diesem Projekt werden existierende statistische Methoden erweitert und kombiniert, um die integrative polygenetische Analyse von genetischen und epigenetischen Risikofaktoren für multivariate Phäntoypen zu verbessern. Da Alzheimer eine polygenetische Erkrankung mit einem komplexen Phänotyp ist, der häufig anhand von multdimensionalen kognitiven Tests ermittelt wird, basiert dieses Projekt auf Daten von zwei Alzheimer-Kohorten. Einige genetische und epigenetische Faktoren wurden bereits mit Alzheimer assoziiert. Jedoch ist unklar, welche biologischen Mechanismen hinter diesen Assoziationen stecken und ein großer Teil der Heritabilität konnte noch nicht erklärt werden. Dies könnte sowohl an der phänotypischen Heterogenität zwischen den kognitiven Domänen liegen als auch an den polygenetischen Ursachen von Alzheimer. Die Ziele von diesem Forschungsprojekt sind 1) die Identifizierung von genetischen und epigenetischen Mustern, die mit Einschränkungen in verschiedenen kognitiven Domänen assoziiert sind und 2) die Einschätzung der relativen Wichtigkeit von epigenetischen Veränderungen für die Entstehung von Alzheimer und deren Rolle für die Assoziation mit Depression und Genotypen.In Teilprojekt 1) wird der „Gene Association with Multiple Traits (GAMuT)“ Test erweitert, um genetische und epigenetische Muster zu identifizieren, die mit Einschränkungen in verschiedenen kognitiven Domänen assoziiert sind. Der GAMuT Test wurde für Assoziationen zwischen seltenen genetischen Varianten und multivariaten Phänotypen entwickelt. In diesem Projekt wird der GAMuT Test insofern erweitert, dass er für i) Methylierungsdaten und ii) multivariate ordinal-skalierte Phänotypen von neuropsychologischen Tests verwendet werden kann, und, dass iii) Informationen aus genetischen Netzwerken mit einbezogen werden können, die zu einer Modellverbesserung führen. In Teilprojekt 2) werden polygenetische Risiko-Scores für i) epigenetische Veränderungen (DNA Methylierung, genannt „EGRS“) und ii) Genotypen (genannt „GRS“) entwickelt. Die Selektion von SNPs/Genen beruht dabei auf Vorwissen aus der Literatur und auf den Ergebnissen von Teilprojekt 1). Mit Hilfe dieser Risiko-Scores wird das Zusammenspiel von genetischen und epigenetischen Faktoren zusammen mit Lebensstil und psychologischen Faktoren untersucht. Interaktionen zwischen GRS und EGRS werden untersucht und eine Mediationsanalyse wird durchgeführt, um den mediierenden Effekt von EGRS auf die Assoziation zwischen Depression und Alzheimer und zwischen GRS und Alzheimer zu analysieren.Für die Evaluierung und Veröffentlichung werden die entwickelten statistischen Methoden sowohl auf simulierte als auch auf echte Datensätze angewendet. Dieses Projekt wird zum einen die statistischen Methoden für polygenetische integrative Analysen von genetischen und epigenetischen Faktoren und multidimensionalen Phänotypen verbessern und kann zum anderen neue Einblicke in die Alzheimer Erkrankung liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michael P. Epstein, Ph.D.