Melanocortin-4-Rezeptor-expremierende Neurone im Nucleus accumbens und die Regulation von Nahrungsmittelpräferenzen

• Antragsteller: Henning Fenselau, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409551513

Das Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-System ist eines der wichtigsten Systeme, das die Nahrungsaufnahme und damit die Energie-Homöostase steuert. Die MC4R-abhängige Steuerung der homöostatischen Nahrungsaufnahme basiert auf der Erkenntniss, dass sowohl Mäuse als auch Menschen mit MC4R Mutationen Hyperphagie aufweisen und stark übergewichtig sind. Interessanterweise haben adipöse Patienten mit MC4R Mutationen eine Präferenz für fetthaltige Nahrungsmittel. Im Gegensatz dazu haben sie eine Aversion gegen zuckerhaltige Nahrungsmittel. Demzufolge regulieren MC4Ren neben der homöostatischen Nahrungsaufnahme auch Nahrungsmittelpräferenzen. Die zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen sind bisher unbekannt. MC4Ren werden von Neuronen im Hypothalamus ausgeprägt. Diese steuern die homöostatische Nahrungsaufnahme. Daneben prägen Neurone in Gehirnarealen außerhalb des Hypothalamus auch MC4Ren aus, unter anderem solche im Nucleus accumbens (NAc), ein Gehirnareal das Teil des Belohnungssystems ist. Dies ist von besonderem Interesse, da in einer Vielzahl von Studien die Aufnahme von fetthaltigen oder zuckerhaltigen Nahrungsmitteln mit dem NAc assoziiert wurde. Es ist jedoch nicht bekannt, ob MC4R-ausprägende Neurone im NAc (NAcMC4R Neurone) Nahrungsmittelpräferenzen regulieren, da es bisher keine neurowissenschaftlichen Methoden gab, um diese spezifisch untersuchen zu können. In den von uns geplanten Studien möchten wir mit Hilfe von kürzlich generierten Mäusen, die Cre-Rekombinase spezifisch in MC4R-Neuronen ausprägen, NAcMC4R Neurone und die Regulation von Nahrungsmittelpräferenzen untersuchen. In Kombination mit Cre-Rekombinase abhängiger AAV-Technologie planen wir a) selektiv die neuronale Aktivitätsveränderung von NAcMC4R Neuronen in vivo zu messen, b) Nahrungsmittelpräferenzen zu untersuchen wenn NAcMC4R Neurone selektiv aktiviert oder inhibiert werden und c) die neuronalen Afferenzen und Efferenzen von NAcMC4R Neuronen zu untersuchen. Zusammenfassend werden die von uns geplanten Studien aufklären ob NAcMC4R Neuronen notwendig und hinreichend sind um Nahrungsmittelpräferenzen zu regulieren und welche neuronalen Schaltkreise dieser Regulation zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen