Dynamische Pharmakophore zur Identifizierung von spezifischen Modulatoren von G Protein-gekoppelten Rezeptoren.

• Antragsteller: Professor Dr. Marcel Bermudez
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407626949

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind integrative und hochkomplexe Signalgeber. Aufgrund ihrer Häufigkeit und Relevanz bei der Regulation nahezu aller physiologischen Prozesse, stellen sie wichtige Ziele für Arzneistoffe dar und decken ein breites therapeutisches Spektrum ab. Das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen ist dennoch unvollständig und zeigt die hohe Komplexität der Funktionsweise. GPCRs können mehrere Signalwege wie G-Protein-Aktivierung oder Rekrutierung und Aktivierung von β-Arrestinen auslösen.Angesichts der Komplexität der GPCR-Signalgebung und des potenziellen therapeutischen Nutzens besteht ein Bedarf an spezifischen Modulatoren, sowohl als pharmakologische Werkzeuge, als auch als Arzneimittelkandidaten. Dies beinhaltet Liganden mit einem spezifischen Bindungsprofil an verschiedenen Rezeptoren, verschiedenen Ausmaßen der Rezeptoraktivierung, funktioneller Selektivität (auch als Signal-Bias bezeichnet) und allosterischer Rezeptormodulation. Das mechanistische Verständnis der ligandenabhängigen Rezeptoraktivierung, das zu Liganden-spezifischen GPCR-Signalen führt, stellt derzeit eine zentrale Herausforderung in der medizinischen Chemie und Pharmakologie dar.Ziel dieses Projekts ist es, GPCR-Modulatoren auf rationale Weise zu identifizieren, die auf eine bestimmte Rezeptorfunktion zugeschnitten sind. Um dieses Ziel zu erreichen, wird eine neuartige Modellierungsstrategie verfolgt, welche etablierte Modellierungstechniken mit MD-Simulationen kombiniert, um die GPCR-Dynamik als Quelle für spezifische Funktionen zu integrieren. Dieses interdisziplinäre Projekt wird von einer engen Zusammenarbeit mit Experimentatoren profitieren, die pharmakologische Daten für experimentelle Feedbackzyklen liefern. Für diese Studie werden drei GPCR-Familien untersucht: Muskarinrezeptoren, Opioidrezeptoren und Adenosinrezeptoren, weil sie therapeutisch relevant sind und über eine Vielzahl an Strukturdaten verfügen.Um spezifische GPCR-Modulatoren zu entdecken, wurden die folgenden Meilensteine definiert: Zunächst werden mechanistische Modelle für eine rationale Erklärung spezifischer GPCR-Funktionen etabliert. Zweitens werden wir Vorhersagemodelle für die ligandenabhängige GPCR-Funktion generieren, die auf dem Konzept dynamischer Pharmakophormodelle basieren. Dieser neuartige Modellierungsansatz kombiniert Interaktionsmodelle vollautomatisch mit MD-Simulationen. Drittens werden neuartige GPCR-Modulatoren mit maßgeschneiderter Funktionalität durch virtuelles Screening mit dynamischen Pharmakophormodellen identifiziert.Die Neuheit dieses Projekts liegt in der prospektiven Identifizierung von Liganden mit einer maßgeschneiderten Funktion durch Integration von mechanistischem Wissen und Rezeptordynamik in einem virtuellen Screening-Workflow. Maßgeschneiderte GPCR-Modulatoren bieten neuartige therapeutische Optionen für eine Vielzahl von pathologischen Zuständen und können zu sichereren und effizienteren Medikamenten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen