Erhöhung der Zytotoxizität von anti-PSMA Immuntoxinen zur Therapie des Prostatakarzinoms durch Enhancer-vermittelte endosomale Freisetzung

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Wolf
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407307550

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Tumor-Todesursache von Männern in Industrieländern. Obwohl Inzidenz und Sterblichkeitsrate abnehmen, gibt es derzeit keine kurative Behandlung für fortgeschrittene Stadien. Daher erfordert die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs neue und innovative Konzepte mit verbesserter Wirksamkeit.Mit unseren anti-PSMA-Immunotoxinen konnten wir eine neue und wirksame Therapieoption für Prostatakrebs entwickeln. Die Immuntoxine binden spezifisch an das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) an der Oberfläche von Prostatakrebszellen und induzieren durch Hemmung der Proteinbiosynthese direkt Apoptose - unabhängig von Signalwegen und Upstream-Elementen, die während der Tumorgenese oder chemo-hormonellen Behandlung verändert sein können. Die Humanisierung / De-Immunisierung dieser Immunotoxine ist für eine sichere Anwendung bei Patienten notwendig, führte jedoch auch zu einer verringerten Zytotoxizität.Im Rahmen des hier beantragten Projekts soll durch Einbau des PreS2 Hepatitis-B Virus Antigen (TLM)-Peptids oder durch Zugabe des Enhancers SO1861 aus Saponaria officinalis L. eine verbesserte intrazelluläre endosomale Freisetzung der Immuntoxine unter Vermeidung des verlustreichen Weges über das Endoplasmatische Reticulum (lysosomaler und proteasomaler Abbau) erreicht werden. Beide Behandlungsansätze sollen ausführlich in vtro und in vivo charakterisiert werden und zu einer höheren Zytotoxizität und antitumorösen Aktivität führen.In der Klinik könnte unsere Strategie zu einer neuen therapeutischen Option bei Patienten mit unheilbarem, fortgeschrittenem Prostatakrebs und zu einer Reduktion von dosislimitierenden Nebenwirkungen führen. Darüber hinaus wird unsere Studie wertvolle Einblicke in die künftige Verwendung von Enhancern für eine verbesserte intrazelluläre Freisetzung von Immunotoxinen, Antikörper-Wirkstoffkonjugaten oder Peptid-, Protein- und siRNA-basierten Therapeutika liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen