T-Zell-getriebene Antitumorimmunität durch CDK4/6 Inhibition

• Antragstellerin: Dr. Grit Sophie Herter-Sprie
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406316140

Krebserkrankungen sind die weltweit führende Todesursache und aktuelle Hochrechnungen prognostizieren für 2030 ungefähr 12 Millionen Krebssterbefälle. Ein erheblicher Anteil dieser krebsassoziierten Todesfälle wird durch Bronchialkarzinome hervorgerufen. Trotz hochentwickelter zielgerichteter Therapien für Adenokarzinome der Lunge (ca. 40% aller Bronchialkarzinome) wie beispielsweise Erlotinib und Alectinib, zeigen sich insbesondere aggressive, KRAS-getriebene Adenokarzinome bis heute refraktär gegenüber zielgerichteten Behandlungsstrategien - primär da die zugrundeliegende genetische Läsion keine Tyrosinkinase ist. Erschwerend kommt hinzu, dass die aktivierende Transformation des KRAS Gens häufig mit simultanem Verlust von essentiellen Tumorsuppressorgenen wie TP53 oder STK11/LKB1 vergesellschaftet ist. Die aktuell zu beobachteten verbesserten Ansprechraten von Adenokarzinomen der Lunge sind auf die Behandlung mit Immuncheckpointinhibitoren, die das patienteneigene adaptive Immunsystem reaktivieren, zurückzuführen. Bislang spricht nur ein kleiner Teil der Patienten mit diesem Subtyp des Bronchialkarzinoms an. Wahrscheinlich ist die Anwendung einer multimodalen Therapie nötig, um das Wachstum von KRAS-getriebenem Adenokarzinomen der Lunge suffizient zu behandeln. Das übergeordnete Ziel der hier vorgeschlagenen Experimente geht der Frage nach, ob die Sensitivität von Kras-getriebenem Lungenkrebs gegenüber Immuncheckpointinhibitoren durch eine Kombinationstherapie bestehend aus Bestrahlung und CDK4/6 Hemmung, verbessert wird. Im Einzelnen werden wir ermitteln welchen Effekt die Hemmung von CDK4/6 auf Effektor-T-Zellen in vitro hat. Des Weiteren wollen wir untersuchen wie sich das Tumorimmunmikromilieu nach CDK4/6 Hemmung in vivo verhält. Kenntnis über veränderte Immunzellpopulationen und deren Funktion aufgrund von CDK4/6 Inhibition ist essentiell für die zeitliche Hinzunahme innerhalb der Kombinationstherapie. Schließlich werden wir eine präklinische Studie mit zwei Therapiekonzepten durchführen, um deren Effektivität gegenüber Kras-getriebenem Lungenkrebs zu evaluieren: duale Therapie mit CDK4/6 Inhibitoren und Bestrahlung und dreifach Therapie mit CDK4/6 Inhibitoren, Bestrahlung und Immuncheckpointinhibitoren. Letztendlich gilt es, dass die Ergebnisse der hier vorgeschlagenen Experimente Ärzten bei der Konzipierung von patienten-spezifischen klinischen Studien für möglichst schnelle Umsetzung am Menschen helfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen