Die Rolle der Histon-Demethylase KDM5C in metastatischem Prostatakarzinom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Jutta Kirfel
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406024791

Neben genetischen Veränderungen spielen epigenetische Modifikationen bei der Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen eine wesentliche Rolle. Das Prostatakarzinom (PC) ist der häufigste maligne Tumor des Mannes. Im fortschreitenden Stadium findet man Metastasenbildung in den Knochen, der Leber und anderen Organen. Eine Dysregulation von Histonmodifikationen ist mit der mehrstufigen Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen assoziiert. Die Hemmung von Histonmethyl-transferasen und Histondemethylasen ist ein neues innovatives therapeutisches Konzept, um Tumorwachstum und Metastasierung zu hemmen. KDM5C (JARID1C, SMXC) demethylieren di- und trimethyliertes Lysin 4 des Histons H3. Durch unsere Vorarbeit konnten wir zeigen, dass die Histondemethylase KDM5C in Metastasen von Prostatapatienten hoch exprimiert und an der Steuerung der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT) beteiligt ist. Der vorliegende Antrag hat zum Ziel, die Bedeutung der noch relativ wenig erforschten Histondemethylase KDM5C bei der Progression und der Metastasierung des Prostatakarzinoms zu untersuchen. An Zellmodellen mit verringerter KDM5C Expression und mit KDM5C Überexpression wollen wir die Frage beantworten, wie KDM5C die biologische Funktion vermittelt, d.h. was sind Zielgene von KDM5C im Prostatakarzinom und wie erfolgt die Aktivierung/Repression dieser Zielgene. Wir werden genomische Methoden (RNA-Seq, ChIP-Seq) verwenden, um Zielgene und genomweite Bindestellen von KDM5C zu identifizieren. In einem Xenograft-Modell wollen wir untersuchen, ob die Reduktion der Menge an KDM5C Tumorzellwachstum hemmt. Zur Einsicht in die molekulare Funktion von KDM5C beabsichtigen wir weitere, im KDM5C-Komplex assoziierte Regulatorproteine mittels Tandem Affinity Purification (TAP) und nachfolgender Massenspektrometrie zu identifizierenNach Abschluss dieser Ziele werden wir gezeigt haben, wie KDM5C bei der Progression und Metastasierung des Prostatakarzinoms eine Rolle spielt. Diese Untersuchungen könnten einen Weg zu neuen therapeutischen Optionen im Prostatakarzinom eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen