Nutzung von zytolytischen CD4 T Zellen als potentielle therapeutische HIV Impfstoffstrategie

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Streeck
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405772562

Obwohl in den letzten Jahrzehnten sehr gut wirksame antivirale Medikamente entwickelt wurden, ist eine Heilung oder komplette Eradikation des Humanen Immunodefizienz Virus (HIV) bisher nicht möglich. In der Tat konnten Studien zeigen, dass HIV auch noch nach Jahrzehnten als integrierter Teil im Genom einer kleinen Population von latent infizierten CD4 T Zellen persistiert. Antiretrovirale Medikamente müssen daher ein Leben lang eingenommen werden und bedeuten nicht nur eine wirtschaftliche sondern auch psychologische und medizinische Belastung für infizierte Personen. Eine Anreicherung dieses Reservoirs konnte im Lymphknoten gezeigt werden. Hier sind insbesondere T follikuläre Helfer (Tfh) -Zellen innerhalb des lymphoiden B-Zellfollikels gehäuft mit HIV infiziert und es wird angenommen, dass diese mikroanatomische Lokation das wesentliche latente HIV Reservoir ist. Interessanterweise zeigten neuere Studien, dass der Ort innerhalb des B-Zellfollikels relativ frei von CD8 T Zellen ist und infizierte CD4 T Zellen hier von den CD8 T Zellen und ihren antiviralen Antworten unerkannt verbleiben können. Die derzeitige Hypothese ist daher, dass eine Barriere zur HIV Eradikation darin besteht, dass HIV-spezifische CD8 T Zellen nicht an diesen mikroanatomischen Ort gelangen. In diesem Projekt planen wir daher die Fähigkeit von zytolytischen CD4 T Zellen zu nutzen in diese Barriere einzudringen. Weiterhin soll entweder durch eine gezielte Reprogrammierung von Tfh Zellen und Induktion eines zytolytischen Programms oder Induktion von B Zell follikulärem „homing“ von peripheren zytolytischen T-Zellen, HIV-infizierte Zellen direkt im B Zellfollikel erkannt und eleminiert werden.In vorherigen Studien konnten wir zeigen, dass HIV-spezifische zytolytische CD4 T Zellen früh während einer akuten HIV-Infektion entstehen und dauerhaft HIV kontrollieren können. Diese Zellen unterscheiden sich phänotypisch, funktionell und transkriptionell von Th1 CD4 T Zellen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass der TGFβ-Signalweg das zytotoxische Programm in T Zellen hemmen kann. Wir planen daher zunächst den Phänotyp, Frequenz und Funktion von T-follikulären Helferzellen mit einem zytolytischen Programm (bezeichnet als Tfc) innerhalb von HIV-infizierten und nicht infizierten Individuen zu charakterisieren und deren Fähigkeit, HIV-infizierte Zellen zu eliminieren, zu bestimmen. Weiterhin wird analysiert werden unter welchen Bedingungen die Induktion von Tfc-Zellen stattfindet und CD4 CTL die Fähigkeit erlangen, in vitro und nach der Impfung in den Follikel einzutreten. Schließlich werden wir in einer Proof-of-Principle-Studie testen, ob therapeutische Impfstoffe spezifisch Tfh-Zellen mit zytolytischen Fähigkeiten induzieren können, das gegen latent HIV-infizierte Zellen im Reservoir wirkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen