Die Rolle von Plakophilin 1 bei Entzündungsreaktionen

• Antragsteller: Dr. René Keil
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404288583

Die Haut bildet eine überlebenswichtige Barriere gegenüber verschiedensten Umwelteinflüssen. Sie schützt den Körper vor übermäßigem Wasserverlust, verhindert das Eindringen gefährlicher Substanzen und ist Teil des angeborenen Immunsystems. Eine Störung der Barrierefunktion begünstigt die Pathogenese verschiedenster Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis und Tumoren der Haut. Keratinozyten sind der Hauptzelltyp der Epidermis. Sie sorgen für eine starke interzelluläre Kohäsion, die für den Aufbau der Barriere durch die Keratinozyten essentiell ist. Autoimmunerkrankungen sowie genetisch bzw. mikrobiell verursachte Krankheiten, die zum Funktionsverlust desmosomaler Proteine und damit zum Verlust der desmosomalen Kohäsion führen, sind begleitet von chronischen Entzündungen der Haut, Wundheilungsstörungen sowie multiplen Allergien. Der Verlust der Barrierefunktion ist mit Sicherheit mitverantwortlich für die beobachteten Komplikationen, allerdings gibt es eine Reihe von Hinweisen, die nahelegen, dass desmosomale Proteine in Signalwege involviert sind, die Entzündungsreaktionen steuern. In diesem Zusammenhang könnte Plakophilin 1 (PKP1), das essentiell für die desmosomale Kohäsion ist, eine entscheidende Rolle spielen. Das multifunktionelle PKP1 ist beteiligt an der Regulation des mRNA-Metabolismus, der Translation und der Proliferation. Der Verlust von PKP1 führt zu einer seltenen aber schweren Hauterkrankung (ectodermal dysplasia skin fragility syndrome; EDSFS). EDSFS verursacht unter anderem Hauterosionen, Erytheme, Chelitis sowie wiederkehrende Infektionen der Haut.Meine Vorarbeiten deuten auf verstärkte Entzündungsreaktionen in der Haut und in Keratinozyten von PKP1 knockout (KO) Mäusen hin. Keratinozyten von PKP1-KO Mäusen sekretieren erhöhte Mengen der pro-inflammatorischen Zytokine CXCL1 und IL-1α. Nach Stimulation mit poly I:C, das genutzt wird, um virale Infektionen zu imitieren, sekretieren PKP1-KO Keratinozyten ein vielfaches mehr an TNF-α, IL-6, CXCL1 und IL-1α als Wildtyp-Keratinozyten. Die entsprechenden mRNA-Mengen sind ebenso erhöht wie die Aktivität von NFκB. Dies legt nahe, dass PKP1 benötigt wird um Entzündungsreaktionen zu begrenzen, in dem es in Signalwege eingreift, die diese kontrollieren.Um die molekularen Mechanismen aufzuklären, über die PKP1 Entzündungsprozesse reguliert und um das Zustandekommen der vielfältigen Symptome bei EDSFS besser zu verstehen, möchte ich folgenden Fragen nachgehen:(1) Wie reguliert PKP1 die Transkription pro-inflammatorischer Zytokine? (2) Welche zellulären Konsequenzen ergeben sich aus den verstärkten Entzündungsreaktionen, die der Verlust von PKP1 auslöst? Diese Arbeiten werden die molekularen Grundlagen zur Rolle von PKP1 bei Entzündungsreaktionen entschlüsseln und sollen eine Basis bilden für weitergehende Analysen zur Rolle von PKP1 bei Wundheilungsprozessen und entzündlichen Erkrankungen der Haut sowie von Signalwegen, die die vielfältigen Funktionen von PKP1 regulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen