Der Effekt von IgG3- und IgG4-Autoantikörpern gegen CNTN1 auf das Nervensystem

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Kathrin Doppler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402838542

Immunneuropathien mit Autoantikörpern gegen paranodale Proteine zeichnen sich durch eine schwere sensomotorische Beteiligung aus, welche oft mit einem zerebellären Tremor assoziiert ist. Es ist davon auszugehen, dass die neuropathischen Symptome durch die Autoantikörperbindung an die Paranodien verursacht werden, während der Tremor ein Korrelat der Bindung von Autoantikörpern an zerebelläre Neurone sein könnte. Diese neue Entität der Polyneuropathie mit ZNS-Symptomen ist von großem Interesse, da sie sich im Therapieansprechen von anderen entzündlichen Neuropathien unterscheidet. Ein Grund hierfür könnte sein, dass Autoantikörper gegen paranodale Proteine überwiegend der Immunglobulin-Subklasse IgG4 angehören. Der Pathomechanismus von IgG4-Autoantikörpern ist größtenteils unklar, jedoch von hoher Relevanz, da sich IgG4-Autoantikörper nicht nur bei Immunneuropathien nachweisen lassen, sondern auch bei der Myasthenia gravis (Anti-MuSK) und limbischen Enzephalitis (Anti-Caspr2, Anti-LGI1).Immunneuropathien mit Autoantikörpern gegen das paranodale Protein Contactin-1 sind ein ideales Modell zur Untersuchung von Effekten von IgG4-Autoantikörpern: Das Vorkommen von Patienten mit verschiedenen Subklassen von Anti-CNTN1 ermöglicht den Vergleich der Subklasse IgG4 mit anderen Subklassen und die Bindung an verschiedene Strukturen des peripheren Nervens und an Neurone des zentralen Nervensystems erlaubt den Vergleich der Autoantikörpereffekte in verschiedenen Geweben.Die geplante Studie hat daher zum Ziel, die Effekte von IgG4- im Verlgeich mit IgG3-Autoantikörpern auf die funktionellen Eigenschaften von Neuronen und durch die Autoantikörperbindung induzierte strukturelle Veränderungen zu untersuchen.Indem wir die Funktion von Ionenkanälen an zerebellären und hippokampalen Neuronen nach Inkubation mit Anti-CNTN1- und Kontrollseren mittels Patch-Clamp-Technik untersuchen, bekommen wir Informationen über die funktionellen Auswirkungen der Autoantikörperbindung in-vitro. In-vivo-Effekte werden mittels intrathekalem passiv Transfer von Patienten- und Kontroll-IgG auf Ratten und anschließende Verhaltenstestung und Neurographien untersucht. Strukturelle Veränderungen durch die Bindung von Autoantikörpern verschiedener Subklassen werden durch die Untersuchung der Verteilung neuronaler Oberflächenproteine in Kultur und im Gewebe der Passiv-Transfer-Experimente analysiert. Strukturelle Untersuchungen umfassen hochauflösende Mikroskopie, um detaillierte Informationen zur Verteilung der Oberflächenproteine und Ionenkanäle zu bekommen.Die Ergebnisse dieses Projekts werden uns detaillierte Informationen zu funktionellen und strukturellen Veränderungen durch IgG4-Autoantikörper liefern, welche die Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien bilden, nicht nur für die Anti-CNTN1-assoziierte Neuropathie, sondern für alle IgG4-vermittelten Autoimmunerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen