Untersuchung des Ausbruchs der nekrotisierenden Enterokolitis mittels einer einzigartigen Kohorte stark untergewichtiger Frühgeborener

• Antragsteller: Dr. Robert Thänert
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402733540

Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine schwere, nekroinflammatorische Verletzung des Darms, die eine der häufigsten Krankheiten stark untergewichtiger Frühgeborenen ist. Trotz verbesserter klinischer Versorgung ist während der letzten Jahrzehnte weder die Häufigkeitsrate, noch die assoziierte Mortalität von 20 bis 30% signifikant gesunken. Es wird angenommen, dass der unvorhersehbare Ausbruch von NEC durch die Unreife des Darms sowie bakterielle Dysbiose beeinflusst wird. Ein umfassendes Verständnis des Ursprungs und der relativen Beiträge dieser Prozesse zur Pathophysiologie der NEC wurde jedoch durch das Fehlen passender Patientenproben, die vor Krankheitsausbruch genommen wurden, behindert.Dieser Projektvorschlag überwindet diese Einschränkungen, indem er eine einmalige, präexistente Probensammlung nutzt, die vor und während des Ausbruchs der NEC genommen wurden. Diese Sammlung umfasst wiederholte Stuhlproben von 972 Frühgeborenen, die einer drei Standorte umfassenden, prospektiven Studie angehören und von denen 46 NEC entwickelten. Um Licht auf die zugrundeliegenden Mechanismen der in vorherigen Studien beobachteten bakteriellen Dysbiose zu werfen und mögliche Zusammenhänge bestimmter bakterieller Signaturen mit NEC-Risiko zu untersuchen, wird die funktionelle und phylogenetische Komposition des Darmmikrobioms von Fällen und Kontrollen mittels Shotgun Metagenomsequenzierung definiert. Bakterien, die in NEC-Fällen oder Kontrollpatienten überrepräsentiert sind, werden mittels Gesamtgenomsequenzierung untersucht, um zu bestimmen ob genetische Veränderungen der Bakterien zum NEC-Ausbruch beitragen und ob mögliche protektive Effekte von in Kontrollen überrepräsentierten Bakterien genetische determiniert sind. Die gewonnene genetische Information wird genutzt um einen „Zielsequenz-Anreicherung Ansatz“ zu etablieren, mittels dessen die Rolle der bakteriellen Transkription im Ausbruch der NEC untersucht wird. Metatranskriptom-Untersuchungen aller Darmbakterien und Studien der Transkription des Darms der Frühgeborenen werden außerdem deren Rollen und die temporäre Dynamik der Prozesse vor und während des NEC-Ausbruchs aufzeigen. Die mittels aller Technologien generierten Daten werden dafür genutzt eine verlässliche Risikobewertung für die Entwicklung von NEC bei Frühgeborenen und ein prädiktives Model zum NEC-Ausbruchs zu entwickeln. Außerdem werden reduzierte Modelle, die nur Daten bestimmter Technologien nutzen, entwickelt, um Klinkern zu ermöglichen die gemessenen Variablen an die lokal verfügbaren Technologien anzupassen und Kosten/Nutzen Abwägungen zu ermöglichen. Dieser Projektentwurf ermöglicht so, durch die Nutzung einer einzigartigen Probensammlung, die Identifizierung von Prozessen die das NEC-Risiko bei Frühgeborenen beeinflussen und kann so neue Möglichkeiten der Krankheitsprävention aufzeigen. Außerdem kann das gewonnene, vollständigere Verständnis des Krankheitsverlaufs zu einer Verbesserung der Krankheitsbehandlung beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Gautam Dantas