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Projekt
Mechanische Stressprotektion an der glomerulären Filtrationsbarriere der Niere
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Benzing; Professor Dr. Markus Rinschen
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388932620
Die Funktion der Nieren besteht in der Filtration großer Mengen Wasser inklusive der darin enthaltenen Solute zur Ausscheidung potenzieller Toxine sowie Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts im Salz, Wasser und Säuren-Basen-Haushalt. Dafür filtrieren die Glomeruli jeden Tag die beachtlich Menge von 180l Primärharn. Die Grundlage der Filtration ist ein Druck von 40mmHg in den Kapillaren. Podozyten wirken den durch diesen bemerkenswert hohen Druck bedingten Kräften in der glomerulären Filtrationsbarriere entgegen. Sie umschließen die glomerulären Kapillaren mit ihren interdigitierenden primären und sekundären Fußfortsätzen und sind durch die Schlitzmembran, einen hoch-spezialisierten Reißverschluss-artigen Zell-Zellkontakt, verbunden. Die komplexe Architektur beruht auf einer fein justierten Aktin-Zytoskelett Maschinerie, durch welche der Podozyt über zellspezifische Fokaladhäsionen auf der glomerulären Basalmembran adherieren kann, sowie der Schlitzmembran mit ihren mechanosensitiven Proteinen, welche die mechanischen Kräfte an dem Zellkontakt wahrnehmen. Mutationen in beiden Strukturen, sowohl dem Schlitzmembran-Protein-Komplex als auch der Fokaladhäsion/Zytoskelett-Verbindung führen zur Fehlfunktion der Filtrationsbarriere und fortschreitender Nierenerkrankung im Menschen.In der ersten Phase dieses Projektes haben wir ultrahochaufösende STED (stimulated emission depletion) Mikroskopie zusammen mit mathematischer Modelierung verwendet, um die biophysikalischen Eigenschaften der renalen Ultrafiltration zu verstehen (Butt et al., 2020). Das Model belegt eine aktive Rolle der Podozyten in der Generierung von Rückstellkräften zur Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere. Wir konnten zeigen, dass mechano-protektive Antworten in Podozyten Anpassung der Filamin Expression sowie der Endozytose beinhalten (Koehler et al., 2020) und haben proteolytische Systeme in der Niere charakterisiert.Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Bag3 sowie der CASA(chaperone-assisted selective autophagy)-Komplex in Podozyten angereichert ist. Die Tatsache, dass Bag3 an der Schlitzmembran lokalisiert ist, deutet auf eine Rolle in der Mechanoprotektion in Podozyten hin. Zusätzlich interagiert Bag3 mit zentralen Aktinzytoskelett-Regulatoren wie Rho A, Dynamin 2 and Arpc2. Das Ausschalten von Bag3 führt zu funktionellen Filtrationsveränderungen und einer „late-onset“ Proteinurie im Mausmodell. In der zweiten Phase des Projektes werden wir (1) die Rolle von Regulatoren in Chaperon-Maschinerien und Abbausignalwegen in der mechanischen Stressresistenz des Podozyten untersuchen, (2) die metabolischen Signalwege, welche die Anpassung an mechanischen Stress in Podozyten regulieren, charakterisieren und (3) die Bedeutung der Mechanoprotektionssysteme an der Aufrechterhaltung einer intakten Filtrationsbarriere in vivo analysieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
