Multimodale Untersuchung der Kardiomyopathie bei Patienten mit Muskeldystrophie mittels eines kombinierten PET-CMR-Ansatzes

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Stegger; Professor Dr. Ali Yilmaz
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399570893

Die Muskeldystrophien (MD) zählen zu den seltenen Muskelerkrankungen und werden durch Mutationen im Dystrophin-Gen hervorgerufen. Bis zu 90% der MD-Patienten leiden unter einer Herzmuskelschwäche in Form einer progressiven dilatativen Kardiomyopathie (DCM) mit einer charakteristischen Myokardfibrose/-schädigung, die primär die freie linksventrikuläre Lateralwand betrifft. Daher stellen Herzerkrankungen - inklusive des plötzlichen Herztodes - die führende Todesursache bei diesen Patienten dar. Der genaue Pathomechanismus, der zu diesem charakteristischen nicht-ischämischen Muster der linksventrikulären Myokardfibrose bei MD-Patienten führt, ist bisher unklar. Der zugrundeliegende Dystrophin-Defekt kann zu strukturellen Veränderungen der Kardiomyozyten führen, die wiederum für metabolische Störungen und einer konsekutiv gesteigerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress prädisponieren. Zudem wird vermutet, dass eine (vermehrte) Zytokin-Freisetzung durch die geschwächte Zellmembran von Dystrophin-defizienten Kardiomyozyten das Auftreten von mikrovaskulären Spasmen triggert, die wiederum zu einer zunehmenden myokardialen Schädigung (in Form eines fokalen Ödems) führen und dadurch zu einem Teufelskreis mit wiederum vermehrter Zytokin-Freisetzung, konsekutiv gesteigerten Spasmen und beschleunigter Myokardschädigung führen. Die entsprechenden morphologischen Veränderungen manifestieren sich zunächst im Bereich der linksventrikulären Posterolateralwand, werden durch mechanischen Stress zusätzlich aggraviert und können in fortgeschrittenen Stadien auch andere Myokardabschnitte betreffen. Bisherige pharmakologische Therapieansätze zielen primär auf eine Abschwächung der Konsequenzen des Dystrophin-Mangels - mit bisher sehr limitiertem Effekt - bzw. auf einen direkten Ausgleich des defizienten Dystrophins (z.B. mittels genetischer Therapieansätze). Es ist bekannt, dass die genauen Mechanismen, die der Entwicklung der charakteristischen Kardiomyopathie bei MD-Patienten zugrundeliegen, sich von denjenigen im Tiermodell (z.B. in der mdx-Maus) unterscheiden. Dies wiederum stellt eine wichtige Limitation für die Erforschung der molekularen Ursachen der Kardiomyopathie bei Patienten mit MD als auch für die Durchführung erfolgreicher präklinischer Medikamenten-Testungen für diese Erkrankung dar. Das Ziel dieses Projekts ist es daher, eine umfassende Pilot-Studie bei Patienten mit MD durchzuführen und den kausalen und zeitlichen Zusammenhang der Veränderungen im Bereich des myokardialen Metabolismus und der koronaren Mikrozirkulation als auch von ödematösen und fibrösen Myokardveränderungen (regional und global) mittels simultaner multi-parametrischer PET-CMR-Untersuchungen zu erforschen, die Ergebnisse mit speziellen Blut- und myokardialen Gewebeuntersuchungen zu korrelieren (mit einem besonderen Fokus of miRNA-Profile) und eine Plattform für die zukünftige Identifizierung bzw. Testung von neuen therapeutischen Ansätzen für Patienten mit MD zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen