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Projekt
Rolle metabolischer Signalwege bei glomerulären Erkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Paul-Thomas Brinkkötter; Dr. Linus Völker
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
Mitochondrien sind nicht nur die Kraftwerke oder Energielieferanten von Zellen. Sie werden zunehmend als Knotenpunkte der Signalübertragung verstanden. Dabei kontrollieren sie wichtige Stoffwechselwege. Molekulargenetische Studien der letzten 10 Jahre haben gezeigt, dass Mutationen in nukleären Genen, die für mitochondriale Proteine kodieren, ein hereditäres steroid-resistentes nephrotisches Syndrom verursachen können. Dabei zeigt sich eine noch ungeklärte Häufung von Genen, die für Proteine der Co-Enzyme Q10 Biosynthese kodieren. In der ersten Förderperiode haben wir daher die primären Energiequellen der Podozyten näher untersucht und die Frage adressiert, welche Rolle Mitochondrien als Energielieferanten der Podozyten spielen. Podozyten halten ihr metabolisches Gleichgewicht unter physiologischen Bedingungen hauptsächlich durch die anaerobe Glykolyse, unabhängig von der OXPHOS-Maschinerie aufrecht. Diese Beobachtung eröffnete ein komplett neues Konzept hinsichtlich der Bedeutung und Funktion von Mitochondrien in Podozyten. Vor einiger Zeit konnten wir zudem einen funktionellen Zusammenhang zwischen Mitochondrien und dem Insulinsignalweg in Podozyten herstellen. Eine Beeinträchtigung der mitochondrialen Fusions- und Fissionsmaschinerie durch den Verlust der Expression von Schlüsselproteinen wie Oma1 oder Phb2 und ein damit einhergehender Verlust mitochondrialer Dynamik sensibilisiert Podozyten für Insulin. Die erhöhte Aktivität der Insulinsignalkaskade führt nachfolgend zur Aktivierung von AKT und dem Nährstoffsensor mTOR. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, neue mechanistische Erkenntnisse über die Rolle der deregulierten mitochondrialen Signalübertragung und ihrer metabolischen Konsequenzen in der Pathogenese der FSGS zu gewinnen. Zu diesem Zweck werden wir (Ziel 1) den metabolischen Einfluss dysfunktionaler Mitochondrien mit Oma1- und Phb2-defizienten Podozyten sowohl in vitro als auch in vivo untersuchen. Mit umfangreichen Metabolom- und Proteom-Analysen und funktionellen Assays werden wir das Netzwerk aus Insulin und mTor Signalübertragung analysieren. In einem unabhängigen Ansatz (Ziel 2) werden wir die Co-Enzym Q10-Biosynthese und ihren Einfluss auf die Podozytenfunktion systematisch charakterisieren. Wir werden neu etablierte Mausmodelle, die genetisch und phänotypisch den durch ‚mitochondriale‘ Mutationen verursachten menschlichen Erkrankungen sehr ähnlich sind, nutzen, um Podozyten-spezifische Co-Enzym Q10-Signalnetzwerke durch eine Analyse des Metaboloms und Proteoms zu entschlüsseln. Schließlich (Ziel 3) werden wir unsere Ergebnisse auf Nierenbiopsien von Patienten mit MCD/FSGS übertragen (FOrMe-Register). Hier werden wir einen neuartigen MS/MS-basierten Ansatz anwenden, um glomeruläre Proteine aus paraffineingebetteten Schnitten menschlicher Nierenbiopsien nach Laser-Capture-Mikrodissektion quantitativ zu messen und somit die Bedeutung einer Dysregulation metabolischer Signalwege bei Patienten mit MCD/FSGS erfassen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
