Etablierung und Charakterisierung eines Mausmodells für das ALK-positive anaplastische Schilddrüsenkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Möller
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398303655

Anaplastische Schilddrüsenkarzinome (anaplastic thyroid carcinoma, ATC) sind aggressive und rasch progrediente Tumore mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 6 Monaten. Diese ausgesprochen schlechte Prognose wird auch durch die aktuelle Standardbehandlung des fortgeschrittenen ATC, eine kombinierte Strahlen-/Chemotherapie, nicht wesentlich verbessert und neue Behandlungsansätze sind dringend erforderlich. Der ATC-Entstehung liegen Mutationen zugrunde, die zu einer ungehemmten Aktivierung verschiedener zellulärer Signaltransduktionswege führen, insbesondere des PI3K- und des MAPK-Signalwegs. Diese Mutationen sind sehr vielfältig. Hieraus könnten sich Behandlungsmöglichkeiten ergeben, wenn das ATC nicht als eine einzelne Krankheitsentität gesehen, sondern nach den zugrundeliegenden Mutationen unterschieden wird. So wurde bei einem Teil der ATC-Patienten eine aktivierende Mutation der Anaplastischen Lymphomkinase (ALK) gefunden und eine entscheidende Rolle der ALK in der Entstehung des ATC vermutet. Sollte sich das experimentell bestätigen lassen, wäre eine zielgerichtete Behandlung dieser Patienten mit ALK-positivem ATC mit bereits zugelassenen ALK-Inhibitoren möglich. Übergeordnetes Ziel dieses Projektes ist daher die Etablierung eines Mausmodells für das ALK-positive ATC, um die Rolle aktivierender ALK-Mutationen in Entstehung und Fortschritt des ATC zu bestimmen und Therapieansätze für diese ATC-Untergruppe zu untersuchen, insbesondere die Wirksamkeit einer ALK-Inhibition. Wir werden hierzu ein neues konditionales knock-in Mausmodell einsetzen, in dem nur in Schilddrüsenzellen eine konstitutiv aktive ALK-Mutante (F1174L) exprimiert wird. In diesem ATC-Mausmodell wird der Verlauf des ALK-positiven ATC (Entstehung, Progress sowie Zeitpunkt und Ausmaß einer Metastasierung) durch serielles in vivo Biolumineszenz-Imaging und histologische Aufarbeitung der Schilddrüse und Organe untersucht. Untersucht werden ferner die molekularpathologischen und funktionalen Eigenschaften des Tumors (Signalwegaktivierung, Radiojodaufnahme, Angiogenese) sowie die immunologische Mikroumgebung des Tumors (u.a. die PD-L1-Expression und die Infiltration mit Tumor-assoziierten Makrophagen). Wesentliches Ziel dieses Projektes ist schließlich die Behandlung der ATC-Mäuse mit einem ALK-Inhibitor (TAE-684), um zu untersuchen, ob eine medikamentöse ALK-Inhibition den Tumorprogress hemmt, das Überleben der Tiere verlängert und so beim ALK-positiven ATC eine wirksame Therapieoption darstellt. Die Ergebnisse dieses Projektes sind von unmittelbarer klinischer Relevanz und werden bei Nachweis der Wirksamkeit einer zielgerichteten ALK-Inhibition die Behandlung des ALK-positiven ATC grundlegend verbessern. Zusätzlich stellen wir mit diesem Projekt ein immunkompetentes ATC-Mausmodell zur Verfügung, in dem weitere innovative Therapien, z.B. Immuntherapien mit sog. Checkpoint-Inhibitoren, getestet werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen