Modulation von T-Helferzellfunktionen mittels des Stress-Erkennungs-Rezeptors NKG2D

• Antragstellerin: Marina Babic Cac, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397528096

Während die Rolle von Zytokinen bei der Differenzierung aktivierter CD4+ T-Zellen in die verschiedenen Helferzell-Typen bereits gut untersucht ist, ist der Effekt von Rezeptoren der angeborenen Immunität, die Gefahr/Stress wahrnehmen weniger gut erforscht. NKG2D stellt dabei einen der am besten beschriebenen Stress-Erkennungs-Rezeptoren in der NK-Zellbiologie dar. In diesem Kontext wurden NKG2D+ CD4+ T-Zellen bereits in mehreren Autoimmunerkrankungen, sowie infektiösen Krankheiten beim Menschen beschrieben. Die Behandlung mit einem blockierenden Antikörper gegen NKG2D in klinisch relevanten Mausmodellen von Autoimmunerkrankungen zeigte einen weniger starken Verlauf der Krankheit. Da dieser Antikörper jedoch an mehrere Zelltypen bindet, ist die Rolle von NKG2D auf CD4+ T-Zellen weiterhin unklar. In vorangegangen Arbeiten konnten wir erhöhte Frequenzen an NKG2D+ CD4+ T-Zellen in einem Ovalbumin-induzierten Arthritis Model in C57BL/6 Mäusen feststellen. Diese Zellen zeigten eine erhöhte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und die Behandlung mit anti-NKG2D milderte den Krankheitsverlauf. Die Expression von NKG2D war auf Th1- und Th17-Zellen beschränkt und einerseits mit einer erhöhten Produktion von IL-10 in Th1-Zellen und andererseits mit einer vermehrten IL-17A/F Produktion von Th17-Zellen verbunden. Der Einfluss der NKG2D-vermittelten Modulation der Zytokinproduktion der CD4+ T-Zellen auf die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, sowie der zugrundeliegende Mechanismus müssen noch erforscht werden. Hiermit beantragen wir ex vivo/in vitro Experimente, die wir mit umfangreichem Profiling mittels Durchflusszytometrie, als auch mit state-of-the-art Transkriptomanalysen untersuchen werden. Dabei sollen in vivo Mausmodelle für Autoimmunerkrankungen (OIA und EAE) mit Mäusen, die eine NKG2D-Defizienz in (CD4+) T-Zellen aufweisen, sowie CD4+ T-Zelltransfer Experimente durchgeführt werden. Unser Projekt soll die Rolle von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems in der Modulation von T-Zellfunktionen im Kontext chronisch entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunität aufklären und weiterhin das Potential von NKG2D als therapeutisches Target validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen