Rolle der Mitochondrien in von umweltbedingten Nanopartikeln induziertem neuronalen Altern

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Natascia Ventura, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Gerontobiologie und Geriatrie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396746088

Altern ist durch eine progressive Verschlechterung der zellulären Funktionen, einer Beeinträchtigung der organischen und körperlichen Fitness, sowie einem erhöhten Risiko für die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen und final dem Tod, charakterisiert. Als möglicher zugrundeliegender Mechanismus des Alterungsprozesses gilt die fortschreitende Akkumulation von oxidativem Stress. Eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Vermehrung von oxidativem Stress spielt die mitochondriale Dysfunktion, welche nicht nur den Alterungsprozess voran treibt sondern auch mit der Entstehung von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder der Alzheimer Demenz assoziiert ist. Zudem geht Altern mit einer Verschlechterung der Resistenz gegenüber oxidativen Stress einher, was auch eine beeinträchtigte Toleranz gegenüber Umweltschadstoffen einschließt und somit eine Rolle in der veränderten Suszeptibilität bzgl. der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen spielen könnte. Die Möglichkeit, dass partikuläre Umweltschadstoffe die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigen können, wurde bereits diskutiert. Nichtsdestotrotz ist bis auf wenige Beispiele (Rotenone, Paraquat) unklar welche (partikulären) Umweltschadstoffe die mitochondriale Funktion beeinträchtigen und hierdurch den Alterungsprozess beeinflussen bzw. eine Rolle bei der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen spielen.Der innovative Charakter des hier vorgestellten Projektes besteht darin, dass der Nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) als Screening Tool benutzt wird um partikuläre Umweltschadstoffe zu identifizieren, die die Entstehung von altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen in vivo beschleunigen können. Hierzu werden sowohl Wild Typ Tiere als auch zur Aggregation neigende Krankheitsmodelle mit ausgewählten (Umwelt-) Nanopartikeln behandelt und auf neuromuskuläre Veränderungen hin untersucht. Die mit Hilfe des C. elegans Screenings identifizierten Nanopartikel werden im Folgenden eingesetzt, um deren neurodegenerative Effekte in primären neuronalen Kulturen von Wildtyp Mäusen und von einem Alzheimer Mausmodell zu untersuchen. Schlußendlich wird sowohl in C. elegans als auch in murinen primären neuronalen Kulturen untersucht, ob eine Veränderung der mitochondrialen Redox-Homöostase den Nanopartikel-induzierten neurodegenerativen Effekten zugrunde liegt.Im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes werden neu entwickelte Methoden und Krankheitsmodellen sowie ein interdisziplinärer Forschungsansatz genutzt um neue Erkenntnisse über die Rolle von Umweltfaktoren in Alterungs- und neurodegenerativen Prozessen zu gewinnen. Hierdurch können neue Risikofaktoren für die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert sowie präventive (und therapeutische) Ansätze vorgeschlagen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen