Thermodynamik und Strukturbeschreibung von Amyloid-beta 1-42 und Pyroglutamat-modifiziert Amyloid-beta 3-42 Peptiden Bindung an Fibrillen.

• Antragsteller: Dr. Bogdan Barz
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394775642

Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz und sie manifestiert sich durch die Verschlechterung der kognitiven Domänen speicherbezogenen. Einer der Proteine in AD beteiligten ist die Amyloid-beta (AB) Protein und der AB Proteinaggregation und die kleine Oligomere sind stark mit neuronalen Tod verbunden. Die Produktion von toxischen Oligomere wurde, um sein kürzlich gezeigt, stärker wenn Fibrillen in der Umgebung vorhanden sind. Diese Art der biochemischen Reaktion durch die Fibrillen Oberfläche katalysiert, als sekundäre Keimbildung bekannt ist, führt zu einer exponentiellen Produktion von Oligomeren. Jedoch, ist wenig über die Einzelheiten der grundlegenden molekularen Wechselwirkungen zwischen AB-Monomere und der Fibrillen Oberfläche bekannt, einschließlich die Energetik des Monomers zur Fibrillenachse Bindung oder die von diesen Monomeren angenommen Konformationen. Neben AB42 ist das Pyroglutamat-AB3-42 (pEAB3-42) einer der Hauptbestandteile von Amyloid-Plaques, welches toxischer ist als AB42. Zudem wird vermutet, dass es stark an AB42-Fibrillen bindet.In diesem Projekt werden wir die Wechselwirkungen zwischen AB-Monomeren und AB-Fibrillen durch die Kombination von verbesserten all-Atom Moleküldynamik Simulationen mit Oberflächenplasmonresonanz Experimente an Aufklären bei atomistischen Detail zielen. Wir konzentrieren uns auf AB42 und pEAB3-42, die giftigeren Alloforms von AB. Unser Hauptziel ist es, die Bindungsaffinität und Enthalpie von AB-Monomere für AB-Fibrillen aus Simulationen und Experimenten zu berechnen und die strukturelle Konformation des Peptids während der Bindung zu lösen. Rechnerisch, wird dies durch die Berechnung der Bindungsaffinität von Monomeren für die Fibrillen mit den Umbrella-Sampling Methode für Potentialen mittlere Kraft Berechnen in Kombination mit Hamilton-replica Austausch Simulationen erreicht werden. Wir werden die Fibrillen-Kanten und die Fibrillen Oberflächen anzielen und dabei ein neues, alle Aminosäuren beinhaltendes AB42-Fibrillen-Modell benutzen. Um die Bindungsenthalpie berechnen wir die Temperaturabhängigkeit des Bindungsprozesses von Arrheniuskurven studieren. Experimentell wird die Bindungsaffinität von Fibrillen Waschversuche und SPR-Messungen berechnet werden. Das Ablösen der Peptide von der Fibrillenoberfläche wird erwartet, dass eine Kombination von linearen und exponentiellen Verhalten aufweisen, spezifisch von der Fibrille Ende Ablösung und von der Fibrillen Oberfläche. Die Amplitude der Exponentialfunktion für unterschiedliche Monomerkonzentrationen wird zum Langmuir Adsorptionsisothermen führen und damit zum die kritischen Monomerkonzentration mit der Bindungsaffinität für die Fibrillen Oberfläche verbunden. Dadurch, werden wir zum ersten Mal gründlich beschrieben, mit sowohl theoretische und experimentelle Methoden, die Energetik und Struktur des AB42 und pEAB3-42 Peptiden zur Fibrillen Bindung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen