Hemmung der Tyrosin Phosphatase SHP2 als neuer Ansatz für antifibrotische Therapien

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392500703

Fibrosierende Erkrankungen tragen zu bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern bei und verursachen sozioökonomische Kosten von mehr als 10 Milliarden Euro pro Jahr. Fibrotische Erkrankungen stellen eine enorme Herausforderung im klinischen Alltag dar, weil effektive anti-fibrotische Therapien für die meisten fibrosierenden Erkrankungen nicht zur Verfügung stehen. Hierzu zählt auch die systemische Sklerose (SSc), eine systemisch-fibrosierende Erkrankung aus dem Formenkreis der Kollagenosen mit einer Fall-bezogenen Mortalität von mehr als 50%. Wie andere fibrosierende Erkrankungen ist die SSc durch eine persistierende Akkumulation von Myofibroblasten gekennzeichnet. Myofibroblasten produzieren große Mengen extrazellulärer Matrix und gelten daher als Schlüsselzellen für den fibrotischen Gewebeumbau. Auch nach der Identifizierung wichtiger Fibroblasten-aktivierender Zytokine wie Transforming Growth Factor-beta (TGFbeta) bleibt ungeklärt, warum Myofibroblasten bei fibrotischen Erkrankungen persistieren und nicht, wie z.B. im Rahmen der normalen Wundheilung nach Reparatur des Gewebeschadens verschwinden. Wir konnten in unseren Vorarbeiten erste Belege sammeln, dass die Tyrosin Phosphatase SHP2 eine Rolle der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen wie der SSc spielt. Die genetische Inaktivierung von SHP2 hemmt die TGFbeta-induzierte Aktivierung der JAK2 / STAT3 Signalkaskade und blockiert hierdurch die Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in Myofibroblasten. Hemmung von SHP2, durch einen pharmakologischen Ansatz oder durch Fibroblasten-spezifischen Knockout, zeigte starke anti-fibrotische Effekte in ersten Tiermodellen der SSc. Mit dem zur Förderung beantragten Projekt soll die Rolle von SHP2 in der Fibroblastenaktivierung eingehender untersucht werden und die Eignung von SHP2 für therapeutische Ansätze evaluiert werden. Hierzu planen wir, die anti-fibrotischen Effekte einer Fibroblast-spezifischen Inaktivierung von SHP2 in weiteren Tiermodellen zu analysieren, die Regulationsmechanismen von SHP2 in fibrotischen Erkrankungen zu charakterisieren, die molekularen Grundlagen der Regulation der JAK2 / STAT3 Signalkaskade durch SHP2 zu entschlüsseln und die Effekte einer pharmakologischen Hemmung von SHP2 in komplementären Tiermodellen zu evaluieren. Die Ergebnisse unserer Studie könnten direkte translationale Implikationen haben, da SHP2 Inhibitoren derzeit als neuer Ansatz für Tumorerkrankungen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen