Biomimetische Synthese von glykosylierten Makrolactamen, die Aufklärung und Manipulation des Biosynthesewegs sowie Studien zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen

Antragstellerin Professorin Dr. Christine Beemelmanns
Fachliche Zuordnung Biologische und Biomimetische Chemie
Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
Förderung Förderung von 2017 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391056593
 

Projektbeschreibung

Die chemische Analyse von mikrobiellen Symbionten ermöglicht tiefere Einblicke in die Evolution von Symbiosen, zeitgleich werden dadurch neue Zugänge zu intrinsisch bioaktiven Naturstoffen geschaffen. Die Entwicklung neuer medizinisch-wirksamer Substanzen auf der Basis von Naturstoffgrundgerüsten ist im Hinblick auf die dramatisch ansteigenden Zahlen von multi-resistenten Krankenhauskeimen von großer medizinischer Bedeutung. Neben anderen Maßnahmen ist die Erschließung neuer Antibiotikaproduzenten und neuer Naturstoffe dringend erforderlich, wie z. B. die Aufklärung neuer Leitstrukturen oder Wirkmechanismen gegen Methicillin-resistente Staphylococcen (e.g. MRSA) und Vancomycin-resistente Enterococcen (VRE). Das Forschungsprojekt BiBiMac hat sich zum Ziel gesetzt, den Sekundärmetabolismus eines bakteriellen Symbionten (Amycolatopsis sp. M39) von Pilz-züchtender Termite genauer zu untersuchen und nutzbar zu machen. Folgende Aspekte des Projektes sind von besonderer Relevanz: (1) die gerichtete und Genom-gesteuerte Analyse von bisher wenig untersuchten symbiotischen Bakterien sowie ihres Sekundärmetabolismus liefert Einblicke in ihre ökologische Rolle und evolutionäre Entwicklung; (2) Semi- und Totalsynthesen von pharmakologisch-relevanten Naturstoffen und biosynthetischen Zwischenprodukten sind essentiell; (3) die Generierung einer Substanzbibliothek von intrinsisch-bioaktiven Sekundärmetaboliten dient zur Aufklärung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen.Das Projekt BiBiMac profitiert von den neuesten technischen und methodischen Entwicklungen im Bereich der Organischen Chemie und der OMICs-Technologien. Dieses Projekt profitiert ebenfalls von langjährigen Kooperationen mit international anerkannten akademischen Partnern aus den Bereichen der Chemischen Ökologie und Naturstoff-Forschung sowie der exzellenten Infrastruktur der Gastinstitute. Das wesentliche Schlüsselelement des Projekts ist das synergistische Zusammenspiel der verschiedenen Disziplinen der beteiligten Projektpartner (Totalsynthese, Naturstoffchemie, Metabolom- und Genomanalyse sowie Biosyntheseaufklärung).Zusammenfassend sollen mittels der neuesten Methoden aus den Bereichen der Organischen, Analytischen und Naturstoffchemie folgende Ziele erreicht werden: (1) eine effiziente und modulare Totalsynthese zur Aufklärung der absoluten Struktur von Macrotermycin A und Derivaten sowie die Synthese von Thioesterbausteinen zur Aufklärung verschiedener Biosyntheseschritte; (2) Aufbau eines heterologen Expressionssystems, um den vorgeschlagenen Biosyntheseweg zu überprüfen und vollständig zu charakterisieren, und soll langfristig der Charakterisierung weiterer Sekundärmetabolitgencluster aus M39 dienen; und (3) die strukturelle Aufklärung der ebenfalls genetisch-kodierten Naturstoffe sowie Mechanismen ihre Produktion zu induzieren.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Internationaler Bezug Dänemark, Frankreich, USA
Kooperationspartner Professor Dr. Jean-Marc Campagne; Professor Jonathan Klassen, Ph.D.; Professor Michael Thomas-Poulsen, Ph.D.