Biomimetische Synthese von glykosylierten Makrolactamen, die Aufklärung und Manipulation des Biosynthesewegs sowie Studien zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen

Die chemische Analyse von mikrobiellen Symbionten ermöglicht tiefere Einblicke in die Evolution von Symbiosen, zeitgleich werden dadurch neue Zugänge zu intrinsisch bioaktiven Naturstoffen geschaffen. Die Entwicklung neuer medizinisch-wirksamer Substanzen auf der Basis von Naturstoffgrundgerüsten ist im Hinblick auf die dramatisch ansteigenden Zahlen von multi-resistenten Krankenhauskeimen von großer medizinischer Bedeutung. Neben anderen Maßnahmen ist die Erschließung neuer Antibiotikaproduzenten und neuer Naturstoffe dringend erforderlich, wie z. B. die Aufklärung neuer Leitstrukturen oder Wirkmechanismen gegen Methicillin-resistente Staphylococcen (e.g. MRSA) und Vancomycin-resistente Enterococcen (VRE). Das Forschungsprojekt BiBiMac hat sich zum Ziel gesetzt, den Sekundärmetabolismus eines bakteriellen Symbionten (Amycolatopsis sp. M39) von Pilz-züchtender Termite genauer zu untersuchen und nutzbar zu machen. Folgende Aspekte des Projektes sind von besonderer Relevanz: (1) die gerichtete und Genom-gesteuerte Analyse von bisher wenig untersuchten symbiotischen Bakterien sowie ihres Sekundärmetabolismus liefert Einblicke in ihre ökologische Rolle und evolutionäre Entwicklung; (2) Semi- und Totalsynthesen von pharmakologisch-relevanten Naturstoffen und biosynthetischen Zwischenprodukten sind essentiell; (3) die Generierung einer Substanzbibliothek von intrinsisch-bioaktiven Sekundärmetaboliten dient zur Aufklärung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen.Das Projekt BiBiMac profitiert von den neuesten technischen und methodischen Entwicklungen im Bereich der Organischen Chemie und der OMICs-Technologien. Dieses Projekt profitiert ebenfalls von langjährigen Kooperationen mit international anerkannten akademischen Partnern aus den Bereichen der Chemischen Ökologie und Naturstoff-Forschung sowie der exzellenten Infrastruktur der Gastinstitute. Das wesentliche Schlüsselelement des Projekts ist das synergistische Zusammenspiel der verschiedenen Disziplinen der beteiligten Projektpartner (Totalsynthese, Naturstoffchemie, Metabolom- und Genomanalyse sowie Biosyntheseaufklärung).Zusammenfassend sollen mittels der neuesten Methoden aus den Bereichen der Organischen, Analytischen und Naturstoffchemie folgende Ziele erreicht werden: (1) eine effiziente und modulare Totalsynthese zur Aufklärung der absoluten Struktur von Macrotermycin A und Derivaten sowie die Synthese von Thioesterbausteinen zur Aufklärung verschiedener Biosyntheseschritte; (2) Aufbau eines heterologen Expressionssystems, um den vorgeschlagenen Biosyntheseweg zu überprüfen und vollständig zu charakterisieren, und soll langfristig der Charakterisierung weiterer Sekundärmetabolitgencluster aus M39 dienen; und (3) die strukturelle Aufklärung der ebenfalls genetisch-kodierten Naturstoffe sowie Mechanismen ihre Produktion zu induzieren.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen

Internationaler Bezug Dänemark, Frankreich, USA

Kooperationspartner Professor Dr. Jean-Marc Campagne; Professor Jonathan Klassen, Ph.D.; Professor Michael Thomas-Poulsen, Ph.D.