The role of SGLT inhibition in peritoneal damage during peritoneal dialysis
Final Report Abstract
Die Peritonealdialyse (PD) ist als Nierenersatzverfahren durch strukturelle Schäden des Peritoneums in ihrer Anwendbarkeit zeitlich begrenzt. Diese Schäden werden hauptsächlich hervorgerufen durch Glukose, die als osmotisches Agens für Wasser- und Stofftransport i.p. appliziert wird. Über Expression und Funktion von humanen Natrium- Glukose-Kotransportern (SGLT) im Kontext der glukotoxischen Schädigung der Peritonealmembran während der PD ist bisher kaum etwas bekannt. Chronische PD kann mechanistisch als diabetischer Zustand der Peritonealhöhle verstanden werden und SGLT sind aufgrund ihrer Position und Funktion in der apikalen Plasmamembran von Mesothelzellen vermutlich die ersten Strukturen, die mit i.p. eingebrachter Glukose in Kontakt kommen und eine Hauptrolle im Glukose-Uptake spielen. Ziel des vorliegenden Projekts war es zum einen, die SGLT-Expression am humanen und murinen Peritoneum zu charakterisieren, und zum anderen, in einem chronischen experimentellen PD-Glukose-Expositions-Tiermodell die differenzielle Regulation von SGLT unter Glukoseexposition zu prüfen sowie die Auswirkungen einer SGLT2-Inhibition auf glukotoxische Effekte am Peritoneum zu untersuchen. Wir konnten erstmals die Existenz von SGLT1 und 2 sowohl am murinen als auch am humanen Peritoneum belegen. SGLT2 ließ sich durch i.p. Injektion von Dapagliflozin in der Maus systemisch inhibieren. In einem chronischen peritonealen Glukose-Expositionsmodell über 5 Wochen milderte eine pharmakologische SGLT2-Inhibition mittels Dapagliflozin die Entwicklung eines fibrotisch charakterisierten Phänotyps und reduzierte die damit einhergehenden funktionellen Störungen der peritonealen Ultrafiltration. Der dafür verantwortliche Mechanismus ist unklar. Insbesondere die Kompetition anderer Glukosetransporter am Peritoneum und deren differenzielle Regulation unter glukotoxischen Bedingungen legen den Schluss nahe, dass die protektiven Effekte einer pharmakologischen SGLT2-Hemmung nicht alleine auf peritoneale Glukoseresorptionshemmung zurückzuführen sein können, wie wir in unseren Glukosetransport-Studien zeigen konnten. Die antifibrotischen Mechanismen der SGLT2-Inhibition sowie diejenigen der Modulation der peritonealen Entzündungsantwort sollten den Gegenstand weiterer Forschungen darstellen.
Publications
- CX3CL1-CX3CR1 interaction mediates macrophage-mesothelial cross talk and promotes peritoneal fibrosis. Kidney Int. 2019;95(6):1405-17
Helmke A, Nordlohne J, Balzer MS, Dong L, Rong S, Hiss M, Shushakova N, Haller H, von Vietinghoff, S
(See online at https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.12.030) - Protein kinase C beta deficiency increases glucose-mediated peritoneal damage via M1 macrophage polarization and up-regulation of mesothelial protein kinase C alpha. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(6):947-60
Balzer MS, Helmke A, Ackermann M, Casper J, Dong L, Hiss M, Kiyan Y, Rong S, Timrott K, von Vietinghoff S, Wang L, Haller H, Shushakova N
(See online at https://doi.org/10.1093/ndt/gfy282)
