Tumor Nekrose Faktor-alpha vermittelte Modulation ektoper neuronaler Aktivität nach Nervenläsionen und deren funktionelle Relevanz für die Schmerzentwicklung
Final Report Abstract
Im Projekt wurde die Bedeutung von Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF) für die Modulation ektoper neuronaler Aktivität nach Nervenläsionen und deren funktionelle Relevanz für die Schmerzentwicklung untersucht. Es konnte erstmals nachgewiesen werden, dass TNF vorwiegend über TNF Rezeptor (TNFR) -1 vermittelt zur Entstehung von Spontanaktivität (Einzelfaserableitungen) und schmerzassoziiertem Verhalten (Verhaltenstestungen) beiträgt. Auf Einzelzellebene (Patch-Clamp Ableitungen) konnte gezeigt werden, dass TNF vonwiegend spannungsabhängige Natriumkanalströme, weniger spannungsabhängige Kalium- und Caiciumkanalströme moduliert. Lacosamid, ein Antiepileptikum mit neuartigem Hemmmechanismus an spannungsabhängigen Natriumkanälen, zeigte allerdings eine allenfalls marginale analgetische Wirksamkeit bei Ratten mit Nervenläsion. Die Ursache könnte darin begründet sein, dass Lacosamid seinen Natriumkanalinhibierenden Effekt nur an naiven, jedoch nicht an nervenläslonsverietzten Spinalganglienneuronen entfaltet. Die durch TNF induzierte Thermhyperalgesie kann auch durch die im Projekt nachgewiesene TNF-induzierte Sensibilisierung von TRPV1 Kanälen auf Spinalganglienneuronen bedingt sein, die im Projekt zudem zu einer Sensibilisierung von N-Typ Caiciumkanälen führt und so zur Schmerzentstehung beitragen kann. Das Flavonoidderivat Myricetrin hemmt spannungsabhängige Calciumkanalströme in Spinalganglienneuronen, dies könnte ein Mechanismus für die deutliche analgetische Wirksamkeit bei Ratten mit Nervenläsionen sein. Das Projekt zeigt wichtige kausale Verbindungen neuroimmunologischer Faktoren wie TNF für die neuronale Erregbarkeit und damit Entwicklung schmerz-assoziierten Verhaltens nach Nervenläsionen.
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