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Projekt
Mechanismen der Epigenetischen Therapie
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Im Gegensatz zu genetischen Mutationen sind epigenetische Veränderungen potenziell reversibel, was sie zu einem attraktiven Ziel für die Krebsbehandlung macht. In der Klinik werden DNA-Methyltransferaseinhibitoren (DNMTi) sowie Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) zur Behandlung hämatopoetischer Neoplasien eingesetzt. DNA-Methyltransferase- und Histondeacetylaseinhibitoren führen zu einer Normalisierung der epigenetischen Muster und sind zugelassene Krebstherapien. In der Literatur findet sich eine Reihe von möglichen Mechanismen, welche die klinische Wirksamkeit dieser Inhibitoren erklären sollen, dennoch sind die Wirkmechanismen von DNMTi und HDACi kaum verstanden. Insbesondere ist wenig über die genomweiten transkriptionellen und epigenomischen Konsequenzen dieser Behandlungen bekannt. Mittels genomweiter Analysen von Transkriptionsstartstellen (TSS) und von Chromatinmodifikationen nach Applikation von DNMTi und HDACi konnten wir zeigen, dass neben der Reaktivierung von epigenetisch herunterregulierten Genen auch etwa 2000-3000 kryptische TSS aktiviert werden. Diese finden sich insbesondere in sog. „long-terminal repeats“ (LTR) der LTR12 Familie und sind die herausragende Veränderung nach epigenetischer Behandlung. Im Gegensatz zur HDAC Inhibition, geht die LTR-Aktivierung infolge von DNMT Inhibition mit einer Verschiebung von reprimiertem Chromatin hin zu einem transkriptions-permissiven Chromatinzustand einher. Darüber hinaus werden LTR-Transkripte in dahinterliegende Exone proteinkodierender Gene gespleißt. Die resultierenden chimären Transkripte kodieren verkürzte oder neuartige offene Leseraster, die zumindest teilweise translatiert werden. Für die resultierenden Proteine werden mittels Computersimulation aberrante Funktionen vorhergesagt. Daher hat die genomweite Aktivierung von kryptischen TSS bedeutende Implikationen für epigenetische Therapien. In diesem Antrag schlagen wir fünf Ziele vor, die (i) die molekularen Mechanismen der synergistischen Effekte von DNMTi und HDACi beleuchten, (ii) die Identifizierung verbesserter Biomarker für die Immunotherapie ermöglichen und (iii) dazu beitragen, die Verwendung von epigenetischen Arzneimitteln entweder einzeln oder in Form einer Kombinationstherapie in der Klinik zu verbessern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
