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Projekt
Untersuchung der epigenetischen Remodellierung und der klonalen Selektion in einem Mausmodell für hämatopoetische Alterungsprozesse
Antragsteller
Privatdozent Dr. Daniel Lipka; Dr. Michael Milsom
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Im Rahmen des Alterungsprozesses nimmt die hämatopoetische Stammzellfunktion ab, was zur Entwicklung altersabhängiger Phänomene wie beispielsweise Anämie und klonaler Hämatopoese führt. Klonale Hämatopoese ist die häufigste altersbedingte Veränderung der Hämatopoese und ist mit einem erhöhten Risiko für hämatopoetische Neoplasien assoziiert. Der Prozess der malignen Entartung normaler hämatopoetischer Stammzellen dauert im Menschen üblicherweise Jahrzehnte und korreliert mit dem Erwerb onkogener Mutationen und epigenetischer Veränderungen. Zwecks Abschätzung des malignen Entartungsrisikos als auch zum Zweck der Entwicklung neuer präventiver und kurativer Therapieansätze bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) wäre ein tiefgreifendes Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen äußerst wünschenswert. Die lange Zeitspanne der Krankheitsentwicklung sowie die niedrige Inzidenz hämatologischer Neoplasien, machen mechanistische Untersuchungen sowie die Differenzierung zwischen sog. Driver- und Passenger-Ereignissen nahezu unmöglich. Der Einsatz geeigneter Tiermodelle, welche Alterungsprozesse in der humanen Hämatopoese abbilden, ist daher von herausragender Bedeutung. Das gegenwärtig verbreitet verwendete Modell, bei dem 18- bis 24-Monate alte Mäuse untersucht werden, rekapituliert wesentliche Aspekte der hämatopoetischen Alterung nur unvollständig. Wir postulieren, dass hämatopoetische Stammzellen (HSC) unter normalen Laborbedingungen weitestgehend vor normalen Alterungsprozessen und deren Folgen geschützt sind, da HSCs unter diesen Bedingungen ihren Ruhezustand (dormant state) nicht verlassen müssen. Dieser anhaltende Ruhezustand von HSCs beruht auf dem Fehlen umweltbedingter Stressstimuli, welche beispielsweise durch Infektionen sowie anderweitige Entzündungsreize hervorgerufen werden und nachgewiesenermaßen zur HSC Aktivierung führen. Unsere unpublizierten Daten zeigen, dass Labormäuse, welche chronischen Entzündungsreizen ausgesetzt sind, wesentliche Aspekte der gealterten humanen Hämatopoese rekapitulieren. Dieser Befund unterstützt auf experimenteller Ebene den bekannten klinischen Zusammenhang zwischen chronischen Infektionen/Entzündungen und einer erhöhten Inzidenz von MDS und AML. Im diesem Projekt soll der Zusammenhang zwischen chronischem Stress und hämatopoetischen Alterungsprozessen detailliert untersucht werden. Hierzu führen wir unsere Expertisen auf den Gebieten der epigenomischen und genomischen Analysen mit geringen Zellmengen sowie der HSC-Biologie und der Stresshämatopoese zusammen. Hierdurch sind wir in der Lage, die funktionelle Auswirkungen und molekularen Ursachen von hämatopoetischen Alterungsprozessen in einem relevanten Modell in vivo zu untersuchen. Zusammen mit Partnern innerhalb der Forschungsgruppe werden wir darüber hinaus untersuchen, welche genetischen und epigenetischen Befunde der normalen und (prä)malignen Hämatopoese durch äußere Stressfaktoren bedingt werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
