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Projekt
Untersuchung der molekularen Grundlagen und zellulären Heterogenität von langsam entwickelnden 'smoldering' AMLs in älteren Patienten.
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Christine Dierks; Professor Andreas Trumpp, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine komplexe Erkrankung, die durch eine Kombination genetischer Abberrationen innerhalb einer hämatopoetischen Stammzelle entsteht. Die meisten Patienten zeigen hoch aggressive Krankheitsverläufe mit nahezu exponentiellem Blastenanstieg und schnell ansteigender Leukozytose, die bei den Patienten zu lebensbedrohlichen Leukostasen führt. Im Gegensatz dazu, zeigt sich bei älteren Patienten und Patienten mit sekundärer AML aus MPS, trotz Erfüllung aller AML Kriterien, gelegentlich eine nahezu stabile Erkrankungsphase und die Patienten haben ohne Therapie über mehrere Monate konstante Leukozyten und Blasten im peripheren Blut (PB). Häufig besteht eine Blastendiskordanz zwischen PB und Knochenmark und die Blastenfrequenz im PB übersteigt die im Knochenmark. Diese seltenen "smoldering" oder indolenten AMLs sind von besonderem Interesse, da sie wahrscheinlich ein frühes Stadium der AML mit abberranter Blastenmobilisierung aus dem Knochenmark darstellen. Die Fehlerhafte Blastenmobilisierung entsteht entweder durch einen CXCR4 Verlust auf den Blasten oder durch einen CXCL12 Verlust im Knochenmark oder dem Fehlen anderer Homingfaktoren. Diese phänotypische Subgruppe der AML älterer Menschen wurde bis dato nicht systematisch untersucht. Im Projekt A08 wollen wir innerhalb der Forschergruppe mehr als 20 so genannter "smoldering" oder "slow-progressing" AMLs systematisch mittels Multi-Omics untersuchen; wir möchten die LSC Populationen charakterisieren und CXCR4 oder andere Homing Faktoren als Biomarker für "smoldering" AMLs validieren. Die Mutationslandschaft der "smoldering" AMLs wird primär mittels whole exome sequencing aus CD34+ AML Blasten bestimmt. Mittels erweiterter LSC- Durchflußzytometrie sollen verschiedene LSC Subpopulationen in "smoldering" AMLs immunphänotypisch charakterisiert werden und anschließend mittels in vivo Transplantation die verschiedenen Subgruppen auf ihre LSC-Eigenschaften untersucht werden. Diese LSCpos und LSCneg Subgruppen werden anschließend mittels Multi-Omics weiter charakterisiert: Bestimmung des Methyloms, Transkriptoms und Bestimmung der Chromatinöffnung. Die Korrelation dieser genomweiten Datasets ermöglicht eine nahezu vollständige Darstellung der molekularen Zusammensetzung der "smoldering" AMLs, mit dem Ziel neue Biomarker und neue therapeutische Targets für diese AML Subgruppe zu identifizieren. Aufgrund der im Vergleich zu anderen AMLs anzunehmenden geringeren Blastenproliferation und ggf auch alteriertem Ansprechen auf verschiedene AML Therapien möchten wir uns außerdem auf MYC und MYC regulatorische Netzwerke inklusive dem MYC Super-enhancer fokussieren. Desweiteren sollen Homing Faktoren wie der CXCR4 Rezeptor oder CXCL12 im Knochenmark untersucht werden. Zusammenfassend möchten wir die Gruppe der "smoldering" AMLs des älteren Patienten systematisch mittels Multi-Omics, LSC-Analyse, Analyse des MYC-Netzwerkes sowie Veränderungen des Homings untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
