Die Rolle von GABA im peripheren Nervensystem

• Antragsteller: Dr. Hagen Wende
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387108977

Primäre sensorische Neurone des peripheren Nervensystems (PNS) sind in Hinterwurzel- und kranialen Ganglien lokalisiert. Sie reagieren auf Reize der Umgebung wie Temperatur, Berührung oder Schmerz und leiten diese an das Zentralnervensystem (ZNS) weiter. Schmerz ist eine physiologische Antwort auf gewebeschädigende Reize und dient dem Schutz des Körpers. Gleichzeitig kann eine Schädigung oder Entzündung auch pathologische Schmerzformen hervorrufen, die das Wohlbefinden der betroffenen Patienten erheblich beeinträchtigen können. Die Schmerzbehandlung beruht im Wesentlichen auf anti-inflammatorischen Pharmaka, Parazetamol, Opioiden und Cannabinoiden mit den damit verbundenen Nebenwirkungen. Aus diesem Grund ist die Suche nach spezifischen Zielmolekülen für die Behandlung der verschiedensten Schmerzformen eine wesentliche Herausforderung der aktuellen Forschung.Der TRPV1 Rezeptor wird von primären sensorischen Neuronen exprimiert und hat eine zentrale Rolle bei der Integration verschiedener Schmerzsignale. Aus diesem Grund wurden mehrere Pharmaka getestet, die TRPV1 inhibieren. Diesbezüglich durchgeführte Klinische Studien mußten aber wegen starker Nebenwirkungen auf die Temperaturregulation abgebrochen werden. Interessanterweise konnten wir kürzlich zeigen, daß TRPV1 auch inhibitorische Signale über den GABAB1 Rezeptor erhält. Darüber hinaus geben periphere Schmerzfasern selbst GABA, den inhibitorischen Neurotransmitter und Liganden von GABAB1, in ihre Umgebung ab. Die Manipulation dieses endogenen Signalweges könnte daher einen alternativen Weg zur Inhibition der TRPV1 Funktion darstellen. In dem hier vorgeschlagenen Projekt möchte ich die Rolle des GABA Signalwegs bei der Modulation von TRPV1 untersuchen. Im murinen Modellsystem wollen wir mit Hilfe von in situ Hybridisierungen Gene des GABA Signalweges identifizieren, die im PNS exprimiert werden. Durch das Ausschalten der zugehörigen Transkripte wollen wir die GABA Mengen in vitro und in vivo verändern, um die Funktion von GABA im PNS zu analysieren. Wie die Freisetzung von GABA aus peripheren Nervenfasern abläuft ist momentan ungeklärt. Wir werden deshalb Kornea Präparationen sowie Zellkultur nutzen, um Parameter und Moleküle zu finden, die für die Freisetzung notwendig sind. Diese Moleküle werden wir mit patch clamp Messungen und stimulierten Freisetzungsexperimenten charakterisieren. Des Weiteren wollen wir die Interaktionsdomänen von GABAB1 und TRPV1 bestimmen und TIRF Mikroskopie, Oberflächen-Biotinylierung und Biolumineszenz Energietransfer benutzen, um die Dynamik von TRPV1 Vesikeln nach Aktivierung von GABAB1 zu messen.Die GABA Signalübertragung ist im ZNS ein Angriffspunkt vieler Pharmaka mit erheblichem Nutzen für die Patienten. Mit diesem Antrag möchte ich wesentliche Erkenntnisse über die GABA Signalübertragung im PNS gewinnen. Ich hoffe, daß die hier gewonnen Erkenntnisse in der Zukunft helfen werden, den GABA Signalweg im PNS für die Behandlung von Schmerzen zu manipulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen