Intrazelluläre Immunität: Erkennung viraler Nukleinsäuren durch zytoplasmatische RNA-Helikasen
Final Report Abstract
Viren werden vom angeborenen Immunsystem an Hand ihrer Nukleinsäuren erkannt. Zu den Mustererkennungsrezeptoren viraler Nukleinsäuren gehören neben den endosomalen toll-like-Rezeptoren (TLR), die Familie der zytoplasmatischen RIG-llike RNA-Helikasen (RLH) mit den Mitgliedern retinoic acid-inducible gene I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA-5) und laboratory of genetics and physiology 2 (Lgp2). Diese Rezeptorfamilie sind Sensoren viraler RNA. In dem vorliegenden Projekt konnte das von RIG-I erkannte molekulare Muster im Detail charakterisiert werden und Liganden- und Struktureigenschaften von Lgp2 beschrieben werden. Ergebnisse des Projektes beschreiben zudem Signalwege näher, die von RLH-Aktivierung zu Apoptoseinduktion und IL-1-Produktion führen. Das Projekt leistete zudem einen Beitrag zu einer proof of concept Studie, die zeigt, dass 5'-triphosphat-modifizierte siRNAs als Therapeutika mit dualer Funktion von Immunstimulation und Apoptoseinduktion via RIG-I und knock-down eines Onkogens via RNA-Interferenz im Tiermodell erfolgreich für die Tumortherapie eingesetzt werden können. Mit Hilfe einer SNP-Assoziationsstudie konnte im Rahmen des Projektes ein polymorpher Haplotyp in MDA-5 identifiziert werden, der in etwa 5-10% der europäischen Population vorhanden ist, für eine MDA-5 Variante mit erhöhter Aktivität kodiert und mit einer deutlich erhöhten Wahrscheinlichkeit assoziiert ist, eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus spontan auszuheilen.
Publications
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Poeck H, Besch R, Maihoefer C, Renn M, Tormo D, Morskaya S S, Kirschnek S, Gaffal E, Landsberg J, Hellmuth J, Schmidt A, Anz D, Bscheider M, Schwerd T, Berking C, Bourquin C, Kalinke U, Kremmer E, Kato H, Akira S, Meyers R, Hacker G, Neuenhahn M, Busch D H, Rothenfusser S, Prinz M, Hornung V, Endres S, Tüting T, Hartmann G
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Poeck H, Bscheider M, Gross O, Finger K, Roth S, Rebsamen M, Hannesschläger N, Schlee M, Rothenfusser S, Barchet W, Kato H, Akira S, Inoue S, Endres S, Peschel C, Hartmann G, Hornung V, Ruland J
