Die Rolle der Immunsuppression und der Typ II Immunantwort im Verlauf der akuten und chronischen Pankreatitis.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Sendler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 384909139

Der Schweregrad sowohl der akuten als auch der chronischen Pankreatitis wird durch die Immunreaktion im Verlauf der Erkrankung maßgeblich mitbestimmt. Diese systemische Immunantwort ist einerseits für die mit der schweren nekrotisierenden Pankreatitis assoziierten Komplikationen, und andererseits für die fortschreitende Fibrosierung des Organs im Zuge der chronischen Pankreatitis verantwortlich. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass in das geschädigte Organ infiltrierende Makrophagen eine entscheidende Rolle für die Regulation dieser systemischen Immunantwort spielen. In den nekrotischen Arealen des Pankreas werden diese Makrophagen über damage associated molecular pattern (DAMPs) aktiviert und differenzieren zu einem M1 ähnlichen Phänotyp aus. Unter diesen primär sterilen Bedingungen sezernieren die Zellen vermehrt Zytokine der IL-1 Familie, wie z.B. IL-18. Dies führt zu einer Verschiebung der T-Zell Differenzierung hin zu einer suppressiven Treg und fibrinogenen Th2 Antwort. Die am stärksten induzierten Signalwege, die wir beobachten konnten, waren der IL10 Rezeptor sowie der Stat6-Weg. In dem hier beantragten Folgeprojekt sollen, aufbauend auf die vorangegangenen Ergebnisse, die Signalwege hinter der regulatorischen/suppressiven Immunantwort und der Typ II Antwort näher charakterisiert werden, um so therapeutische Ansätze zu entwickeln. In Modellen der akuten und chronischen Pankreatitis sollen die Wechselwirkungen der suppressiven Treg-Antwort, der Makrophagen-Antwort sowie der generellen Typ II Immunantwort untersucht werden. Einerseits soll der Einfluss der suppressiven Zytokine IL-10 und IL-35 genauer untersucht werden und andererseits die Rolle des für die Typ II Immunantwort essentielle Transkriptionsfaktor Stat6. Hierfür sollen IL10fl/fl Mäuse in CD4-Cre sowie LyzM-Cre transgene Mauslinien gekreuzt werden um so den Effekt von IL-10 in CD4+T-Zellen sowie in Zellen myeloiden Ursprungs wie Monozyten/Makrophagen und Granulozyten vor dem Hintergrund der Pankreatitis zu untersuchen. Um den Einfluss des Treg Zytokins IL-35 als auch des Zytokins IL-27 zu untersuchen sollen Ebi3-/- und IL27ra-/- verwendet werden. Weiterhin sollen Stat6-/- Mäuse Aufschluss über den Einfluss der frühen und späten Typ II Immunantwort auf den Krankheitsverlauf geben. Diese Versuche sollen aufklären inwieweit die regulatorische bzw. suppressive Immunantwort und die Typ II Immunantwort sich synergistisch zueinander verhalten. Einerseits soll dabei die Mechanismen hinter der Treg induzierten als auch der Makrophagen induzierten Immunsuppression aufgeklärt werden. Sowie den Einfluss des Stat6-Signalwegs. Dies soll im Vergleich der akuten und chronischen Pankreatitis geschehen, um ein Zeitfenster für eine optimale Behandlung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen