Charakterisierung regulatorischer B Zellfunktion in der Multiplen Sklerose und resultierende therapeutische Implikationen

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 383699619

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine inflammatorisch-demyelinisierende Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), die anfangs meist schubhaft verläuft, oft gefolgt von einer chronisch-progredienten Erkrankungsphase. B-Zellen und ihre Produkte scheinen in der Pathogenese der MS eine wichtige Rolle zu spielen. So zeigen viele Patienten eine chronische Aktivierung peripherer B-Zellen. Zudem finden sich im Liquor häufig durch lokal expandierte Plasmazellen produzierte Immunglobuline. In rezenten klinischen Studien führte die anti-CD20 vermittelte Depletion peripherer B-Zellen rasch zu einer reduzierten Neubildung entzündlicher ZNS Läsionen, was unterstreicht, dass B-Zellen an der Entstehung von MS Schüben zentral beteiligt sind. Daneben könnten B-Zellen eine funktionell gegenläufige, anti-inflammatorische Funktion in der MS ausüben. So produzieren sie, in MS Patienten wie bei Gesunden, regulatorische Zytokine, allen voran IL-10, die andere Immunzellen, wie Monozyten in ihrer Aktivität dämpfen. Eine selektive Ablation dieser durch B-Zellen produzierten Zytokine führte in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem MS Modell, zu einer fehlenden Regeneration und zu einer progredienten Verschlechterung der Erkrankung. Dies legt nahe, dass B-Zellen mit regulatorischen Eigenschaften eine wichtige Rolle bei der Limitation chronisch fortschreitender ZNS Entzündung spielen. Im vorliegenden Antrag wollen wir Phänotyp und Funktion regulatorischer B-Zellen bei der MS charakterisieren, mit dem Ziel diese von B-Zellen mit pathogener Funktion abzugrenzen. Mithilfe einer neuen Mikroskopietechnik, die erlaubt multiple Marker auf Zellen in situ zu bestimmen, werden wir B- und Plasmazellen in MS Läsionen phänotypisieren. Zusammen mit einer Transkriptomanalyse werden wir klären, ob alle B-Zellen in entzündlichen Läsionen pathogen sind und ob sich Patientengruppen in der Zusammensetzung ihrer Läsionen hinsichtlich regulatorischer versus pathogener B-Zellen unterscheiden (Aim 1).Des Weiteren werden wir untersuchen, ob sich Patienten im relativen Anteil peripherer B-Zellen mit pathogener oder regulatorischer Funktion unterscheiden. Diesen individuellen B-Zellphänotyp werden wir mit dem relativen Verlust an IL-10 und dem Anstieg proinflammatorischer Monozytenfunktion nach anti-CD20 Gabe korrelieren. Perspektivisch werden aus diesen Untersuchungen immunologische Biomarker hervorgehen, die als Therapieindikation für die anti-CD20 Behandlung dienen könnten (Aim 2). Zuletzt werden wir regulatorische B-Zellfunktion bei ZNS autoimmuner Entzündung mechanistisch untersuchen. Hierfür nutzen wir ein T-Zell-vermitteltes EAE Modell, in dem die anti-CD20 Behandlung zu einer deutlichen Verschlechterung führt. Durch selektiven Transfer distinkter B-Zell Populationen werden wir untersuchen ob, wie und wenn ja, welche B-Zellen ZNS-intrinsische Entzündungsvorgänge, als postuliertes Korrelat chronischer Progredienz im Rahmen der MS, abzumildern vermögen (Aim 3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen