Identifizierung und Charakterisierung von neuen Ribosomen-Antibiotika

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Nicodemus Wilson
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 379357354

Das Ribosom und die Proteinsynthese stellen eines der Hauptziele für die Inhibition prokaryotischer Zellen dar. Entsprechend greifen viele klinisch relevante Antibiotikaklassen gezielt Ribosomen an, welche jedoch durch die stetig wachsende Anzahl an Resistenzen in ihrer Nutzbarkeit eingeschränkt werden und die dringende Einführung von neuen Molekülen nahelegt. Allgemein handelt es sich bei dem Hauptanteil jener Moleküle, welche sich aktuell in der Entwicklung und in der klinischen Testphase befinden, um synthetische Derivate, die von klinisch relevanten Antibiotika abgeleitet sind. Diese basieren auf dem chemischen Rückgrat des natürlichen Vorläufers. Mit Hinblick auf die wachsende Zahl der auftretenden Resistenzen ist von besonderem Interesse neue antimikrobielle Agenzien zu entdecken/entwickeln, welche sich von völlig neuen und nicht verwandten chemischen Grundgerüsten ableiten. In der Folge ist es möglich neue Bindungsstellen anzuvisieren und mögliche Resistenzen zu umgehen. In diesem Antrag wird ein Fluoreszenz-Reporter-System verwendet, um gezielt nach neuen antimikrobiellen Agenzien zu suchen. Erste Daten liefern hier bereits Hinweise auf zwei völlig neue chemische Grundgerüste. Mit dem Ziel basierend auf diesen Grundgerüsten neue Derivate der zweiten Generation zu entwickeln, sollen im Weiteren nun Strukturanalysen durchgeführt werden, welche zur Aufklärung der genauen Bindungsstelle dieser Moleküle am Ribosom beitragen sollen. Darüber hinaus wurden Strutkturanalysen von weiteren weniger charakterisierten Komponten initiiert, die ebenfalls das Ribosom attackieren, ebenfalls besondere Grundgerüste aufweisen und daher an potentiell einzigartige Stellen am Ribosom binden könnten. Zusammen mit zahlreichen biochemischen in vitro Assays werden unsere Studien ferner nicht nur mechanistische Einblicke in die Wirkungsweise dieser Moleküle bringen, sondern auch die fundamentalen Prozesse der Proteinsynthese weiter beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Kooperationspartner: Privatdozent Ilya Osterman, Ph.D.