Analyse der Rolle der Wnt-Liganden Wnt9a und Wnt4 in Knochen- und Gelenkshomeostase adulter Mäuse.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 375137860

Osteoporose (OP) und Osteoarthritis (OA) gehören zu den Skelettveränderungen, die eine hohe Prävalenz haben und mittlerweile zu den Volkskrankheiten gezählt werden. Beides sind degenerative Veränderungen des Skeletts und treten verstärkt mit zunehmendem Alter auf. Bei der Osteoporose kommt es zu einer Abnahme der Knochendichte verbunden mit einer erhöhten Fragilität der Knochen. Bei der Osteoarthritis treten u.a. ebenfalls Veränderungen am Knochen auf. In der frühen Phase kommt es zu einer Verringerung des subchondralen Knochens, während sich dieser nach dem Verlust des artikulären Knorpels verdickt. Aufgrund der Tatsache, dass es in der Anfangsphase der OA ebenfalls zu Knochenverlusten kommt, wurden in Tiermodellen Studien durchgeführt bei denen Medikamente verwendet wurden, welche die Knochenresorption (z.B. Bisphosphonate) hemmen oder die anabolische Effekte (z.B. Teriparatid,) haben und normalerweise in der OP-Therapie eingesetzt werden. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass solche Behandlungen den Verlauf der OA beeinflussen. Wnt-Liganden und ihre Signalwege spielen sowohl in der Knochenhomeostase, als auch in der OA, eine potentielle Rolle. In dem vorliegenden Projekt soll anhand von konditionellen Knockout-Mäusen die Rolle der zwei Wnt-Liganden, Wnt9a und Wnt4, in der Knochen- und der Gelenkshomeostase untersucht werden. Für beide Wnt-Liganden gibt es Hinweise aus der Literatur auf eine mögliche Beteiligung in OP und OA. Der Verlust von Wnt9a in mesenchymalen Zellen der Extremitäten führt zu spontanen OA-ähnlichen Veränderungen in den Gelenken gealterter Mäusen. Diese Veränderungen treten bei gleichzeitigem, zusätzlichem Verlust der Aktivität von Wnt4 frühzeitiger auf. Neben den OA-ähnlichen Veränderungen im Gelenk treten auch Veränderungen in der Knochendichte auf, die nicht nur den subchondralen Knochen betreffen. In dem vorliegenden Projekt sollen die phänotypischen Veränderungen in den Mäusen näher charakterisiert werden, bei denen die Aktivität von Wnt9a bzw. Wnt9a und Wnt4 im Mesenchyme der Extremitäten inaktiviert wurde. Beide Wnt-Liganden werden sowohl von Gelenkszellen als auch von Osteoblasten produziert. Daher soll mit Hilfe weiterer Cre-Linien (Osx-Cre, aktiv in Osteoblastvorläuferzellen und Prg4-Cre, aktiv in superfiziellen Zellen des Gelenkknorpels) untersucht werden, ob eine phänotypische Trennung, nach Verlust von Wnt9a bzw. Wnt4, in Gelenk und Knochen erreicht werden kann. Mittels in vivo und in vitro Untersuchungen hoffen wir auch Antworten auf die Frage zu erhalten, welche Signalwege die beiden Wnt-Liganden verwenden und ob sich diese zwischen verschiedenen Zelltypen unterscheiden. Zudem wollen wir transgene Mäuse die Wnt9a bzw. Wnt4 in superfiziellen Knorpelzellen exprimieren generieren um zu testen ob dies den Verlauf der OA in einem chirurgisch-induzierten Modell positiv beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen