Molekulare Mechanismen der Wirkung dentaler Monomere in immunkompetenten Zellen: Inhibition der LPS- oder LTA-stimulierten Freisetzung pro- und anti-inflammatorischer Zytokine

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Schweikl
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 371411317

Karies und Parodontalerkrankungen zählen zu den häufigsten Infektionserkrankungen in Deutschland. Initiierung und Fortschreiten von Karies beruhen auf einer bakteriellen Infektion, die über die Demineralisierierung von Zahnschmelz und Dentin schließlich Pulpagewebe erreichen kann. Immunzellen der Zahnpulpa wie Odontoblasten oder Makrophagen reagieren auf die Endotoxine LTA oder LPS kariogener Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und initiieren eine Entzündung der Pulpa. Die unerlässliche therapeutische Entfernung der Karies bedingt die Restauration der Läsion und der geschaffenen Kavität mit Füllungsmaterialien. Zur Versorgung kleiner bis mittelgroßer Defekte werden häufig dentale Komposite mit Dentinadhäsiven verwendet. Diese Werkstoffe enthalten verschiedene Monomere (Methacrylate) wie HEMA (2-Hydroxyethylmethacrylat) oder TEGDMA (Triethylenglycoldimethacrylat). Monomere noch nicht-polymerisierter Dentinadhäsive/Komposite können in begrenzten Bereichen tiefer Kavitäten direkten Kontakt zu Pulpazellen haben oder über Dentintubuli Pulpagewebe in physiologisch relevanten Konzentrationen erreichen. Eigene Arbeiten zeigen, dass Monomere LPS-stimulierte Funktionen des pulpalen Immunsystems wie die über den redoxsensitiven Transkriptionsfaktor NF-kB regulierte Freisetzung pro- oder anti-inflammatorischer Zytokine inhibieren. Der kausale Zusammenhang zwischen dieser Inhibition und der Exposition von Immunzellen gegen Monomere ist unbekannt und soll im beantragten Vorhaben analysiert werden. Aus der Kenntnis dieses Mechanismus können Strategien für eine Therapie einschließlich der medikamentösen Behandlung mittlerer bis tiefer Kavitäten zur Erhaltung spezifischer Funktionen pulpaler Immunzellen entwickelt werden. Die zentrale Hypothese des beantragten Vorhabens ist, dass die Inhibition physiologischer Funktionen LPS/LTA-stimulierter pulpaler Immunzellen kausal mit Monomer-induziertem oxidativen Stress aufgrund der Bildung erhöhter Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und so mit einer Aktivierung des redoxsensitiven Transkriptionsfaktors Nrf2 verknüpft ist. Diese Hypothese folgt aus der bekannten Inhibition NF-kB-regulierter Immunfunktionen durch Monomere, aus der in der Literatur beschriebenen Funktion von Nrf2 in der physiologischen Gegenregulation der LPS-stimulierten Zytokinfreisetzung, sowie aus der bekannten übermäßigen Bildung von ROS und der von uns gezeigten Aktivierung des Nrf2-kontrollierten Systems enzymatischer Antioxidantien in Monomer-exponierten Zellen. Daher soll zunächst die Bedeutung von ROS für die Kinetik der Inhibition und die Höhe der Expression pro- oder anti-inflammatorischer Zytokine (TNFalpha, IL-6, IL-10) in LPS/LTA-stimulierten Immunzellen (Odontoblasten/Makrophagen) in Anwesenheit des Monomers HEMA analysiert werden. Außerdem soll die Funktion einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 für die Inhibition der Freisetzung von Zytokinen in LPS/LTA-stimulierten und HEMA-exponierten Immunzellen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen