Die Rolle von FGF23, Klotho und Vitamin D-Hormon bei der vorzeitigen Alterung von Mesenchymalen Stammzellen und Osteoblasten-Vorläufern

• Applicant: Professor Dr. Franz Jakob
• Subject Area: Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
• Term: from 2007 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 36534796

FGF23, ein Mitglied der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Familie, ist ein Phosphatonin, welches bei Überproduktion Phosphaturie verursacht und gleichzeitig die Produktion von 1,25-Vitamin D-Hormon in der Niere hemmt. Es ist eines der wichtigsten Stellglieder des Phosphathaushaltes. Osteoblastenvorläufer, Osteozyten und Gefäß-Perizyten sind die wichtigsten Quellen der Sekretion. Das Protein Klotho wird in der Niere als membranständiges Protein und als sezernierte Variante produziert. Die sezernierte Variante hat Hormoncharakter und wirkt als Kofaktor mit FGF23 über den FGF-Rezeptor 1c. Alleiniger und kombinierter Knockout von FGF23 und Klotho führt zu Arteriosklerose, vorzeitiger Alterung und verkürzter Lebenszeit. Dies kann durch den gleichzeitigen Knockout der 1-Hydroxylase und damit der Vitamin D-Hormonproduktion normalisiert werden. Hieraus wird der Schluss gezogen, dass 1,25-Vitamin D-Hormon vorzeitige Alterung bewirkt. Die molekularen Mechanismen dieser Alterung sind unklar. Sie können Folge der Arteriosklerose oder der systemischen Auswirkungen auf den Phosphatstoffwechsel sein, oder Folge der zellulären Signaltransduktion. In diesem Projekt soll untersucht werden, inwiefern FGF23/Klotho, 1,25-Vitamin D3 und Phosphat an mesenchymalen Stammzellen und an osteogenen Vorläuferzellen Alterungsvorgänge modulieren. Hierfür werden zelluläre Knock-down und Knock-in Modelle verwendet. Die zentrale Frage dieser Arbeit ist, ob 1,25 Vitamin D-Hormon und/oder Phosphat in MSC und Osteoblasten Zellalterung begünstigt und ob die Signaltransduktion durch FGF23/Klotho hierfür protektiv ist. Vitamin D3 ist als Basistherapie bei der Osteoporose etabliert und es besteht somit dringender Klärungsbedarf, ob Vitamin D3-Supplementation Alterung beschleunigen kann und somit zumindest partiell das Gegenteil der intendierten Wirkung haben kann.

• DFG Programme: Research Grants