Die Rolle von extrazellulärem Kalzium und der beiden Kalzium-Rezeptoren CaSR und GPRC6A in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ca2+ Konzentration in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ist erhöht. Durch Knochenerosionen werden Ca2+, Phoshationen, und auch Fetuin-A frei. Diese können sich zu calciprotein particles (CPPs) zusammenlagern. Wir beschreiben hier einen pro-inflammatorischen Mechanismus, bei dem Monozyten durch die CaSR-abhängige, Ca2+- induzierte Makropinozytose diese CPPs aufnehmen, was zur Nlrp3-Inflammasomaktivierung und IL-1b und IL-18 Freisetzung führt. In einer prospektiven Studie mit 51 RA Patienten konnten wir zeigen, dass Monozyten von RA-Patienten eine erhöhte Ca2+-induzierte IL-1 und IL-18 Produktion zeigen. Außerdem exprimieren Monozyten von RA-Patienten mehr CaSR als gesunde Kontrollen, und die CaSR Expression sowie Ca2+ ist im Synovialgewebe von RA-Patienten nachweisbar. Die erhöhte CaSR Expression von RA Monozyten führt zur einer erhöhten Ca2+-induzierten Aufnahme von CPPs, und im weiteren Verlauf über einen noch nicht komplett aufgeklärten Mechanismus zur Inflammasomaktivierung. Im CIA Arthritis Mausmodell konnte ebenfalls die erhöhte Ca2+-induzierte IL-1 Produktion von monozytären Zellen beobachtet werden, die zusätzlich mit der Schwere der Erkrankung korrelierte. Außerdem konnten erhöhte Ca2+-Konzentrationen in Knochenmarkspülungen detektiert werden, die mit der in vitro IL-1 Produktion korrelieren. Mittels R568, eines allosterischen Modulators des CaSR, konnte im CAIA Arthritis Mausmodell die Schwere der Erkrankung verstärkt werden, was demonstriert, dass man über den CaSR die Erkrankung beeinflussen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Calcium-sensing receptor-mediated NLRP3 inflammasome response to calciprotein particles drives inflammation in rheumatoid arthritis. Nature Communications. 2020 Aug 25;11(1):4243
Elisabeth Jäger, Supriya Murthy, Caroline Schmidt, Magdalena Hahn, Sarah Strobel, Anna Peters, Claudia Stäubert, Pelin Sungur, Tom Venus, Mandy Geisler, Veselina Radusheva, Stefanie Raps, Kathrin Rothe, Roger Scholz, Sebastian Jung, Sylke Wagner, Matthias Pierer, Olga Seifert, Wenhan Chang, Irina Estrela-Lopis, Nora Raulien, Knut Krohn, Norbert Sträter, Stephanie Hoeppener, Torsten Schöneberg, Manuela Rossol, Ulf Wagner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-020-17749-6) - Danger signal extracellular calcium initiates differentiation of monocytes into SPP1/osteopontin-producing macrophages. Cell Death & Disease, Vol. 13. 2022, Issue 1, Article number: 53.
Murthy S., Karkossa I., Schmidt C., Hoffmann A., Hagemann T., Rothe K., Seifert O., Anderegg U., von Bergen M., Schubert K., Rossol M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41419-022-04507-3)
