Die Rolle von extrazellulärem Kalzium und der beiden Kalzium-Rezeptoren CaSR und GPRC6A in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Manuela Rossol
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 364979434

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung, die durch eine Entzündung der Synovialmembran und Knochendestruktion gekennzeichnet ist. Im Rahmen einer Entzündung kann es durch Zellaktivierung und Zellzerstörung zu einer Erhöhung der Konzentration an Kalzium-Ionen im Extrazellulärraum kommen. Im Verlauf einer RA könnten zusätzlich durch Knochenerosionen lokal erhöhte extrazelluläre Kalziumkonzentrationen entstehen. Monozyten/Makrophagen können die Erhöhung der extrazellulären Kalzium-Konzentration mittels zweier G-protein-gekoppelter Rezeptoren, CaSR und GPRC6A, detektieren. Dies führt zu einer Aktivierung der Monozyten, so dass die Nlrp3-Inflammasom-abhängigen Zytokine IL-1 und IL-18, aber auch andere pro-inflammatorische Zytokine wie z.B. TNF und IL-6, in großen Mengen produziert werden. Ziel des Projektes ist es zu klären, ob eine erhöhte extrazelluläre Kalzium-Konzentration und die beiden Kalzium-Rezeptoren CaSR und GPRC6A eine Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis spielen. In Vorarbeiten konnten wir schon in einer kleinen Patientenkohorte eine erhöhte Kalzium-Konzentration in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten nachweisen. Im Rahmen des vorliegendes Projektes wird in verschiedenen Lokalisationen (Synovialgewebe, Synovialflüssigkeit, peripheres Blut und Knochenmark im Mausmodell) die Kalzium-Konzentration untersucht. Die Beteiligung der beiden Rezeptoren CaSR und GPRC6A an der Pathogenese der Arthritis wird mit Hilfe von knock-out Mäusen und zwei verschiedenen Arthritis-Modellen (CAIA, CIA) untersucht. Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Identifizierung von funktionellen Konsequenzen einer erhöhten extrazellulären Kalzium-Konzentration. Es wird der Einfluss einer erhöhten extrazellulären Kalzium-Konzentration auf die Monozyten-abhängige Th17 Expansion und die Differenzierung von RA Monozyten zu Makrophagen untersucht. Da eine erhöhte extrazelluläre Kalzium-Konzentration als chemotaktisches Signal auf Monozyten wirken kann, soll die Rolle der Kalzium-Ionen bei der Migration von Monozyten/Makrophagen in der Synovialmembran von RA-Patienten untersucht werden. Das Projekt soll dazu beitragen, die Rolle von extrazellulären Kalzium und der beiden Rezeptoren CaSR und GPRC6A in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis aufzuklären und damit einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zu identifizieren, um die pro-inflammatorische Aktivierung von Monozyten/Makrophagen zu modulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen