Sex-specific selenoprotein expression and selenium metabolism
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Selen ist ein essentielles Spurenelement, das seine lebenswichtigen Funktionen überwiegend in Form von Selenoproteinen im Säugerorganismus ausübt. Der Metabolismus von diätetischem Selen erfolgt über die Leber, die ein selenreiches Protein, Selenoprotein P (SePP), synthetisiert und ins Blut sezerniert. Die SePP Biosynthese zeigt geschlechterspezifische Unterschiede; ein Vergleich von hepatischen SePP mRNA- und Protein-Konzentrationen liefert eindeutige Hinweise auf wichtige posttranskriptionelle Regulationsmechanismen, die die Biosynthese von SePP in männlichen und weiblichen Individuen dynamisch kontrollieren. Dieser Kontrolle kommt vermutlich eine wichtige medizinische Bedeutung unter inflammatorischen Bedingungen zu; hier wurde in Patienten gezeigt, dass z.B. in der Sepsis die Selenund SePP-Serumkonzentrationen stark absinken und mit der Mortalität korrelieren. Einige Supplementationsstudien haben positive Effekte einer Selengabe auf die Mortalität von Sepsispatienten gezeigt; hier bevorzugt bei Männern. In unseren Studien konnten wir einen molekularen Mechanismus identifizieren, der zu einer verringerten Biosynthese von SePP unter inflammatorischen Bedingungen führt; zentrale Komponenten der hepatischen Selenoprotein-Biosynthesemaschinerie werden auf mRNA- und Protein-Ebene herunter reguliert, was in einer verringerten SePP Biosynthese resultiert. Wir konnten zeigen, dass sich dieses entwickelnde SePP-Defizit in reduzierten Serum-Selenspiegeln niederschlägt. Interessanterweise mussten wir aber feststellen, dass nicht alle hepatischen Selenoproteine gleichermaßen von einer Reduktion der Syntheserate betroffen sind. Ausschließlich Selenoprotein S (SepS) wurde während der Akutphasenreaktion auf mRNA- und Protein-Ebene induziert (positiv Akutphasenprotein). SepS kontrolliert die Qualität der sezernierten und Membran-ständigen Proteine. Dadurch kann es eine Immunantwort modulieren. Der Organismus reagiert also in einer Akutphasenreaktion auf den inflammatorischen Stimulus mit einer Drosselung der SePP-Sezernierung ins Blut unter Verbesserung der ER-Leistung in Hepatozyten. Interessanterweise zeigten unsere Versuchstiere bei dieser gegenläufigen Regulation interessante geschlechterspezifische Unterschiede, die den unterschiedlichen klinischen Erfolgen einer Selensupplementation zu Grunde liegen könnten. Diesbezüglich sind weitere Studien, auch und gerade mit klinischen Proben aus männlichen und weiblichen Sepsis-Patienten, notwendig, um das volle Potential dieser vielversprechenden Intervention in der Intensivmedizin ausschöpfen zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Hepatic selenoprotein P (SePP) expression restores selenium transport and prevents infertility and motorincoordination in Sepp-knockout mice. Biochem J. 2008; 409(3):741-9
Renko K, Werner M, Renner-Müller I, Cooper TG, Yeung CH, Hollenbach B, Scharpf M, Köhrle J, Schomburg L, Schweizer U
- New assay for the measurement of selenoprotein P as a sepsis biomarker from serum. J Trace Elem Med Biol. 2008; 22(1):24-32
Hollenbach B, Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A, Köhrle J, Schomburg L
- On the importance of selenium and iodine metabolism for thyroid hormone biosynthesis and human health. Mol Nutr Food Res. 2008;52(11): 1235-46
Schomburg L, Köhrle J
- Down-regulation of the hepatic selenoprotein biosynthesis machinery impairs selenium metabolism during the acute phase response in mice. FASEB J. 2009;23(6):1758-65
Renko K, Hofmann PJ, Stoedter M, Hollenbach B, Behrends T, Köhrle J, Schweizer U, Schomburg L
- Hierarchical regulation of selenoprotein expression and sex-specific effects of selenium. Biochim Biophys Acta. 2009;1790:1453-62
Schomburg L, Schweizer U
- Reduced serum selenoprotein P concentrations in German prostate cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2386-90
Meyer HA, Hollenbach B, Stephan C, Endermann T, Morgenthaler NG, Cammann H, Köhrle J, Jung K, Schomburg L
- Mutation of megalin leads to urinary loss of selenoprotein P and selenium deficiency in serum, liver, kidneys and brain. Biochem J. 2010;431(1):103-11
Chiu-Ugalde J, Theilig F, Behrends T, Drebes J, Sieland C, Subbarayal P, Köhrle J, Hammes A, Schomburg L, Schweizer U
- Neuronal selenoprotein expression is required for interneuron development and prevents seizures and neurodegeneration. FASEB J. 2010;24(3):844-52
Wirth EK, Conrad M, Winterer J, Wozny C, Carlson BA, Roth S, Schmitz D, Bornkamm GW, Coppola V, Tessarollo L, Schomburg L, Köhrle J, Hatfield DL, Schweizer U
- Selenium controls the sex-specific immune response and selenoprotein expression during the acute-phase response in mice. Biochem J. 2010;429(1):43-51
Stoedter M, Renko K, Hög A, Schomburg L
