Beclin1 und Autophagie in der Alzheimer Erkrankung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Heppner; Privatdozentin Dr. Marina Jendrach
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 363200821

Die Alzheimererkrankung (AE) stellt die häufigste neurodegenerative Erkrankung dar. Sie wird durch extrazelluläre Amyloid-Plaques (bestehend aus Amyloid-beta (Abeta) Peptiden), Neurofibrillenbündel, entzündliche Prozesse (Neuroinflammation) im zentralen Nervensystem (ZNS) und Neurodegeneration charakterisiert. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese postuliert, dass die Ablagerung von extrazellulärem Abeta einen der Schlüsselprozesse in der AE darstellt.Mikroglia sind die Immunzellen des ZNS und in zwei Aspekte der AE involviert: die Entfernung von extrazellulären Abeta-Plaques durch Phagozytose bzw. die Unfähigkeit dieser Aufgabe nachzukommen und die Produktion von Zytokinen. Zusätzlich zur bekannten Neuroinflammation in den späten Stadien von AE, weisen neue Daten auch auf eine Rolle von inflammatorischen Prozessen bei der Entstehung von AE hin. Ein Prozess, der sowohl in die Neuroinflammation als auch in die Entfernung von Abeta involviert sein könnte, ist die Autophagie. Die Effizienz der Autophagie scheint im Alter abzunehmen. Weiterhin reguliert Autophagie in Makrophagen inflammatorische Prozesse. Für Beclin1, eines der Schlüsselproteine der Autophagie, konnte in vitro gezeigt werden, dass es auch in die Phagozytose involviert ist. Wir postulieren basierend auf dieser Datenlage, dass Beclin1 ein Schlüsselmolekül der Mikroglia darstellt und Neuroinflammation und Abeta Ablagerung über Autophagie und Phagozytose beeinflusst. Diese Hypothese soll durch zwei in vivo Ansätze überprüft werden, in denen die Expression des mikroglialen Beclin1 entweder induzierbar oder konstitutiv reduziert ist. Um eine induzierbare Reduktion von Beclin1 zu erreichen, wird ein induzierbares flox-System spezifisch für myeloide Zellen mit dem etablierten AE Mausmodell APPPS1+/- gekreuzt und an verschiedenen Zeitpunkten der Einfluss des mikroglialen Beclin1 Verlustes in vivo auf Autophagie und Phagozytose (Fragestellung 1), entzündliche Prozesse (Fragestellung 2) und Abeta Ablagerung (Fragestellung 3) untersucht. Um die Mikroglia-spezifischen Effekte zu validieren soll ein zusätzliches induzierbares flox-System verwendet werden, um einen generellen Verlust von Beclin1 zu erreichen. Weiterhin werden wir ein Mausmodell mit einer generellen konstitutiven heterozygoten Deletion von Beclin1, das ebenfalls mit APPPS1 Mäusen gekreuzt wird, verwenden um so die Situation der Mikroglia in menschlichen AE Patienten zu simulieren. Auch hier soll der Effekt der konstitutiven verminderten Beclin1 Expression in vivo auf Autophagie und Phagozytose (Fragestellung 1), entzündliche Prozesse (Fragestellung 2) und Abeta Ablagerung (Fragestellung 3) untersucht werden. Die Verwendung dieser beiden Mausmodellsysteme erlaubt es nicht nur die Rolle von Beclin1 in der mikroglialen Autophagie und Phagozytose in vivo zu evaluieren, sondern ist auch sehr gut geeignet die kausale und zeitliche Beziehung zwischen den mikroglialen Entzündungsprozessen in der AE und der Abeta Ablagerung zu erhellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen