Therapeutic potential of Zinc-alpha2-Glycoprotein (AZGP1) in chronic kidney and heart disease
Final Report Abstract
Zinc-α2-Glykoprotein (AZGP1) ist ein sezerniertes Eiweiß, das in vielen verschiedenen Geweben exprimiert wird und im Serum zirkuliert. Funktionell ist die Rolle von AZGP1 nicht endgültig geklärt, aber es werden unterschiedliche Bioeffekte postuliert. So wurde gezeigt, dass AZGP1 Einfluss auf den Zucker- und Fettstoffwechsel nehmen kann. In unseren eigenen Vorarbeiten hatten wir gezeigt, dass Mäuse, denen AZGP1 fehlt einen deutlich schwerwiegenderen Verlauf in Modellen der chronischen Nieren- und Herzerkrankung aufweisen mit einer vermehrten Organvernarbung. Wir hatten geschlussfolgert, dass AZGP1 vor überschießenden Vernarbungsprozessen schützt. Aufbauend auf diesen Befunden aus Knockout-Mäusen haben wir das therapeutische Potential von AZGP1 getestet. Wir wollten herausfinden, ob wir Mäuse vor einer Nierenvernarbung schützen können, indem wir sie mit rekombinant hergestelltem AZGP1 behandeln. Im Nierenstressmodell der einseitigen Harnleiterligatur konnten wir beobachten, dass eine repetitive intravenöse AZGP1 Gabe die Vernarbungstendenz tatsächlich deutlich reduzierte. Allerdings mussten relativ hohe Dosen des Proteins gegeben werden. Um diese Befunde zu erhärten, nutzten wir eine genetisch veränderte Maus, bei der wir in bestimmten Abschnitten der Nierenkanälchen eine erhöhte endogene Produktion von AZGP1 induzieren konnten. Auch bei diesen Tieren, konnten wir einen schützenden Effekt von AZGP1 nachweisen. Im Gegensatz zu unseren Beobachtungen bei den AZGP1-Knockout Mäusen war der Schutzeffekt von therapeutisch appliziertem AZGP1 allerdings nur moderat. Um herauszufinden, ob ein höherer AZGP1-Wert auch im klinischen Kontext einen Schutzeffekt ausübt, untersuchten wir Serumproben von über 2300 Patienten aus drei verschiedenen Kohorten mit erhöhtem kardiovaskulären Risikoprofil: 1. Patienten nach Nierentransplantation, 2. Hämodialysepatienten und 3. ältere Menschen einer Alterungskohorte (Durchschnittsalter 82 Jahre). Die gemessenen AZGP1 Konzentrationen wurden mit dem klinischen Verlauf dieser Patienten korreliert. Für die Patienten nach Nierentransplantation zeigte sich, dass der AZGP1-Spiegel mit dem Erhalt einer transplantierten Niere zunächst deutlich abfiel. In den folgenden zwei Jahren war die Höhe der AZGP1 Spiegel signifikant korreliert mit der Pulswellengeschwindigkeit, die eine Aussage über die Gefäßgesundheit zulässt. Patienten mit höheren AZGP1-Spiegeln hatten langsamere Pulswellengeschwindigkeiten, was auf eine geringere Gefäßsteifigkeit und ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko hindeutet. In der Gruppe der Hämodialysepatienten fanden wir eine reduzierte Mortalität bei den Patienten mit höheren AZGP1-Spiegeln. Die detaillierte kausale Auswertung zu potentiell involvierten Mechanismen ist für diese Gruppe noch nicht abgeschlossen. In der Gruppe der älteren Menschen zeigte sich, dass eine einmalige Messung von Serum-AZGP1 ausreicht, um eine prognostische Aussage über das Mortalitätsrisiko, bzw. das kardiovaskuläre Risiko zu treffen. Hochbetagte Menschen mit höheren AZGP1-Spiegeln hatten eine signifikant niedrigere Risikoprädiktion als Menschen mit niedrigeren AZGP1-Spiegeln. Insgesamt konnten wir durch unsere experimentellen Arbeiten in Mäusen und in der Zellkultur die protektive Funktion von AZGP1 in der Niere bestätigen, wo das Protein verschiedenen Mechanismen der chronischen Vernarbung entgegenwirkt. Im klinischen Kontext konnten wir zeigen, dass höhere AZGP1-Spiegel mit protektiven kardiovaskulären Effekten assoziiert sind, bzw. eine Prognose der kardiovaskulären Gesundheit im Alter ermöglichen.
Publications
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