Photonanomedizin gegen EpCAM und Ki-67 positive Kopf-Hals-Tumoren

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Ramtin Rahmanzadeh
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 361889716

Kopf-Hals-Tumoren sind eine Malignität mit steigender Inzidenz und bis heute ist die chirurgische Resektion die primäre Behandlungsoption, die mit Gesichtsentstellung und hoher Rezidivrate verbunden ist. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien für diese Tumorentität von hohem klinischen Wert. Wir planen, durch Nutzung neuer Ansätze der Photonanomedizin eine tumorselektive Therapie von Kopf-Hals-Tumoren zu entwickeln und im Tierversuch zu evaluieren.In einem früheren Projekt entwickelten wir erfolgreich die Toolbox für ein Targeting-Konzept gegen Ki-67 positive Zellen, das auf Nanokonstrukten und Lichtbestrahlung basiert. Antikörperkonjugate von TuBB-9 (ein anti-Ki-67-Antikörper) mit verschiedenen Photosensibilisatoren, die für in vivo-Anwendungen geeignet sind, wurden hergestellt und getestet. Die Kopplung der Konjugate mit verschiedenen Peptiden oder die Einkapselung in Liposomen gewährleistet den Transport in die Zellkerne. Durch photochemische Internalisierung (PCI) wurde die Transporteffizienz drastisch erhöht. Wir konnten folgende Punkte demonstrieren, die einen deutlichen Beweis für die Wirksamkeit der neuen Methode liefern:1. Eine zuverlässige Verteilung von Antikörper-Farbstoffkonjugaten im Gewebe und Aufnahme in Zellen durch liposomale Trägersysteme und photochemische Internalisierung (PCI)2. Eine ausgeprägte Tumorselektivität durch die selektive Anreicherung über das Tumor spezifische Membranprotein EpCAM und eine lokale Lichtapplikation.3. Ein effektiver Mechanismus, der zum Zelltod führt. Dies wird durch die Lichtinaktivierung von Ki-67 gewährleistet, die bereits mit Antikörperkonzentration im Bereich von wenigen nanomolar möglich ist.In dem vorgeschlagenen Projekt soll unser neues photomedizinisches Therapiekonzept vereinfacht und in einem Mausmodell für Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome getestet werden. Tumorselektivität wird durch liposomale Konstrukte mit Antikörpern gegen das EpCAM Protein erreicht. EpCAM dient dabei nicht nur als Zielstruktur für den selektiven Transport, sondern die intrazelluläre Domäne EpICD soll darüber hinaus als direktes Ziel für eine Lichtinaktivierung der Tumorzellen untersucht werden. Für das Maustumormodell werden GFP-transfizierte Zellen verwendet, die in der Maus eine fluoreszenzgestützte Identifizierung der Tumorzellen und eine Untersuchung der Wirkmechanismen mittels Multiphotonenmikroskopie ermöglichen. Für die photochemische Internalisierung im Tiermodell soll der Photosensibilisator Amphinex, der bereits in klinischen Studien eingesetzt wird, verwendet werden. Mit Hilfe der Immunkonjugate und Bestrahlung mit Licht werden dann proliferierende Zellen effektiv geschädigt. Kurzfristige und langfristige Behandlungserfolge sollen am Tiermodell evaluiert und zelluläre Effekte mit Hilfe der Multiphotonenmikroskopie untersucht werden.Eine erfolgreiche Eliminierung des Tumors im Tiermodell würde einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Anwendung unseres Therapiekonzepts beim Menschen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen