Die Rolle der Survivin-Varianten im Rahmen der Interaktion mit HBXIP und deren Einfluss auf den programmierten Zelltod und Proliferation
Final Report Abstract
In dem geförderten Projekt konnte eine neue Rolle des Apoptoseinhibitors XIAP im Rahmen des Signalweges der NLR (NOD-like receptors) durch eine direkte Interaktion mit der Rezeptor interagierenden Proteinkinase RIP2 beschrieben werden. Die Notwendigkeit von XIAP für die durch NOD1 und NOD2 vermittelte NF-KB Aktivierung wurde in der Studie sowohl durch homozygote Ablation von XIAP wie auch unter Anwendung von spezifischer shRNA zum gezielten „knock down" der XIAP Expression gezeigt. Ferner erfolgte die ausführliche Charakterisierung der Interaktion zwischen XIAP und RIP2. Demnach binden beide Proteine über die Kinase Domäne von RIP2 und die BIR2 Domäne XIAPs, wobei SMAC/DIABLO sowie SMAC-Mimetika in der Lage waren diese Bindung aufzulösen. Sowohl NOD1 als auch N0D2 interagierten abhängig von RIP2 mit XIAP, wobei RIP2 auf der einen Seite durch die CARD mit den NODs und auf der anderen Seite über die Kinase Domäne mit XIAP in Kontakt trat. Die so gewonnen Ergebnisse lassen vermuten, dass XIAP neben seiner Funktion als Apoptoseinhibitor nicht nur an der Tumorprogression, sondem als Interaktionspartner im NOD-Signalweg an der Regulation der Immuantwort beteiligt ist. Zusätzlich konnte eine bislang unbekannte alternative Spleiß Variante der Serin/Threonin Kinase RIP2 charakterisiert werden, in der ein Verschub des genetischen Leserahmens über ein präterminierendes STOP Codon zu einer deutlichen Trunkierung des resultierenden Proteins führt. Durch den Verlust der CARD und Deietion der Kinase Domäne erklärt sich der Verlust sämtlicher direkter Funktionen dieser als RIP2-ß bezeichneten Isoform. Es ist durchaus denkbar, dass RIP2-ß lediglich eine reduzierte Produktion der funktionellen Isoform RIP2-a als Folge des alternativen Spleißens widerspiegelt. Zusammenfassend konnten durch das Forschungsvorhaben neue Erkenntnisse in der NOD-RIP2-Signalkaskade gewonnen werden, die die Grundlage für eine Translation in den medizinisch-klinischen Bereich darstellen könnten.
Publications
- RIP2-beta: a novel alternative mRNA splice variant of the receptor interacting protein kinase RIP2. Mol Immunol. 2009;46:1163-70
Krieg A, Le Negrate G, Reed JC
- XIAP mediates NOD signaling via interaction with RIP2. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:14524-9
Krieg A, Correa RG, Garrison JB, Le Negrate G, Welsh K, Huang Z, Knoefel WT, Reed JC
