Entwicklung neuartiger Zytostatika für eine selektive Krebstherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Lutz F. Tietze
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35715300

• Erstellungsjahr: 2011

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In dem von der DFG geförderten Forschungsprojekt zur Entwicklung neuer Zytostatika für eine selektive Krebstherapie wurden auf der Basis der zytotoxischen Antibiotika CC-1065 und Duocarmycin neue glykosidische Prodrugs entwickelt, die Rahmen des Antibody- Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT)-Konzeptes eingesetzt werden sollen. Es handelt sich hierbei um einen binären Therapieansatz, bei dem ein Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper, der an tumorassoziierte Antigene bindet, und einem Enzym sowie ein Prodrug eingesetzt werden. Die besten Erfolge wurden mit Verbindungen erzielt, bei denen zwei pharmakophore Komponenten über eine Dicarbonsäure miteinander verknüpft sind. Derartige Substanzen zeigen eine sehr hohe Zytotoxizität mit einem IC50-Wert von 110 fM. Durch Einführung von zwei Zuckermolekülen, die durch den Antikörper-Enzym-Komplex selektiv im Krebsgewebe abgespalten werden können, kann die Zytotoxizität um den Faktor 106 reduziert werden. Diese Verbindungen stellen zur Zeit weltweit ein Optimum dar. Zusätzlich wurden Untersuchungen zum Wirkmechanismus der Analoga des CC-1065 und des Duocarmycins durchgeführt, und es konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Verbindungen neben der DNA auch eine Aldehyddehydrogenase als Wirkziel haben. Für die dimeren Verbindungen ohne DNA-Bindungskomponente dürfte dieses Protein der einzige Angriffspunkt sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Selective Treatment of Cancer: Synthesis, Biological Evaluation and Structural Elucidation of Novel Analogues of the Antibiotic CC-1065 and the Duocarmycins. Chemistry - A European Journal, Vol. 13. 2007, Issue 16, pp. 4396–4409.
  L.F. Tietze, F. Major, I. Schuberth, D.A. Spiegl, B. Krewer, K. Maksimenka, G. Bringmann, J. Magull
  
• Duocarmycin Based Prodrugs for Cancer Prodrug-Monotherapy. Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 16. 2008, Issue 12, pp. 6312–6318.
  L.F. Tietze, H.J. Schuster, K. Schmuck, I. Schuberth, F. Alves
  
• Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Duocarmycine-Based Prodrugs for a Selective Treatment of Cancer by Epoxide Opening. Chemistry - A European Journal, Vol. 14. 2008, Issue 3, pp. 895–901.
  L.F. Tietze, H.J. Schuster, S.M. Hampel, S. Rühl, R. Pfoh
  
• Synthesis and Biological Evaluation of a Novel Pentagastrin-Toxin Conjugate Designed for a Targeted Prodrug Monotherapy of Cancer. International Journal of Molecular Sciences, Vol. 9. 2008, Issue 5, pp. 821-837.
  L.F. Tietze, O. Panknin, B. Krewer, F. Major, I. Schuberth
  
• Synthesis of a Novel Pentagastrin-Drug Conjugate for a Targeted Tumor Therapy. Chemistry - A European Journal, Vol. 14. 2008, Issue 9, pp. 2811–2818.
  L.F. Tietze, O. Panknin, F. Major, B. Krewer
  
• Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy: A Promising Approach for a Selective Treatment of Cancer Based on Prodrugs and Monoclonal Antibodies. Chemical Biology & Drug Design, Vol. 74. 2009, Issue 3, pp. 205–211.
  L.F. Tietze, B. Krewer
  
• CD-spectroscopy as a powerful tool for investigating the mode of action of unmodified drugs in live cells. Journal of the American Chemical Society (JACS), Vol. 131. 2009, Issue 36, pp. 13031–13036.
  L.F. Tietze, B. Krewer, F. Major, I. Schuberth
  
• Concept of a selective tumour therapy and its evaluation by near-infrared fluorescence imaging and flat-panel volume computed tomography in mice. European Journal of Radiology, Vol. 70. 2009, Issue 2, pp. 286–293.
  F. Alves, C. Dullin, J. Napp, J. Missbach-Guentner, K. Jannasch, J. Mathejczyk, L.A. Pardo, W. Stühmer, L.F. Tietze
  
• Determination of the Biological Activity and Structure Activity Relationships of Drugs Based on the Highly Cytotoxic Duocarmycins and CC-1065. Toxins, Vol. 1. 2009, Issue 2, pp. 134-150.
  L.F. Tietze, B. Krewer, J.M. von Hof, H. Frauendorf, I. Schuberth
  
• Probing the mechanism of action of potential anticancer agents at a molecular level using electrospray ionisation Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry. European Journal of Mass Spectrometry, Vol. 15. 2009, Issue 5, pp. 661–672.
  L.F. Tietze, B. Krewer, H. Frauendorf
  
• Atropisomerism of Aromatic Carbamates. Chemistry - A European Journal, Vol. 16. 2010 , Issue 42, pp. 12678–12682.
  L.F. Tietze, H.J. Schuster, J.M. von Hof, S.M. Hampel, J.F. Colunga, M. John
  
• Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer. Angew. Chem. 2010, 122, 7494-7497. Angewandte Chemie International Edition, Vol. 49. 2010, Issue 40, pp. 7336–7339.
  L.F. Tietze, J.M. von Hof, M. Müller, B. Krewer, I. Schuberth
  
• Synthesis of Fluorescence Labeled Glycosidic Prodrugs Based on the Cytotoxic Antibiotic Duocarmycin. European Journal of Organic Chemistry, Vol. 2010, Issue 36, pp. 6909–6921.
  L.F. Tietze, F. Behrendt, F. Major, B. Krewer, J.M. von Hof
  
• Synthesis of the first spacer containing prodrug of a duocarmycin analogue and determination of its biological activity. Organic & Biomolecular Chemistry Vol. 8. 2010,Issue 8, pp. 1833-1842.
  H.J. Schuster, B. Krewer, J.M. von Hof, K. Schmuck, I. Schuberth, F. Alves, L.F. Tietze
  
• Enhanced tumor therapy using vaccinia virus strain GLV-1h68 in combination with a β-galactosidase-activatable prodrug seco-analog of duocarmycin SA. Cancer Gene Therapy, Vol. 18. 2011, pp. 42-52.
  C.M. Seubert, J. Stritzker, U. Donat, J.B. Sturm, N. Chen, J.M. von Hof, B. Krewer, L.F. Tietze, I. Gentschev, A.A. Szalay
  
• SiFA Azide - A New Building Block for PET Imaging Using Click Chemistry. Synlett, Vol. 12. 2011, pp. 1697-1700.
  L.F. Tietze, K. Schmuck
  
• Spectroscopically Well-Characterized RGD Optical Probe as a Prerequisite for Lifetime-Gated Tumor Imaging. Molecular Imaging, Vol. 10. 2011, Issue 6, pp. 469-480.
  J.E. Mathejczyk, J. Pauli, C. Dullin, J. Napp, L.F. Tietze, H. Kessler, U. Resch-Genger, F. Alves
  
• Synthesis and Biological Evaluation of Prodrugs Based on the Natural Antibiotic Duocarmycin for Use in ADEPT and PMT. Chemistry - A European Journal, Vol. 17. 2011, Issue 6, pp. 1922–1929.
  L.F. Tietze, K. Schmuck, H.J. Schuster, M. Müller, I. Schuberth