Die Rolle des Kupfer- Aufnahmesystems in Cryptococcus neoformans bei letaler Meningitis.

• Antragstellerin: Dr. Corinna Probst
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350009704

Der humanpathogene Pilz Cryptococcus neoformans (C. neoformans) ist ein Erreger der letalen Meningitis bei immundefizienten und immungeschwächten Menschen. C. neoformans wird über die Atemwege auf genommen, von wo es in das Blutkreislaufsystem eindringt und über die Blut-Hirn-Schranke ins zentrale Nervensystem gelangt und dort eine letale Meningitis verursacht. Kupfer (Cu) ist ein essentielles Spurenelement vieler physiologischer Prozesse in Säugetieren sowie auch in C. neoformans. Dort ist Cu ein wichtiger Cofaktor Virulenz-assoziierter Prozesse, wie die Melanin-Biogenese, Eisen-Aufnahme, Entgiftung von Superoxiden und Biofilm Produktion. Studien haben gezeigt, dass die Cu-Detoxifizierung durch C. neoformans im pulmonalen Infektionsstadium wichtig für dessen Überleben und somit für dessen Virulenz ist. Hingegen, ist die Fähigkeit zur Cu-Aufnahme über die hochaffinen Cu-Transporter Ctr1 und Ctr4 kritisch für die Virulenz von C. neoformans im neuronalen Infektionsstadium. Beide Prozesse, die Cu-Detoxifizierung bei hohen, toxischen Cu-Konzentrationen und die Cu-Aufnahme bei Cu-Limitierung, sind durch den globalen Cu-Transkriptionsfaktor Cuf1 reguliert. Durch die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dennis J. Thiele wurden alle Gene identifiziert, die Cuf1-abhängig bei hohen Cu-Konzentrationen oder bei Cu-Limitierung aktiviert werden. Auf diese Weise wurde Bim1, eine potentiell GPI-verankerte, Cu- abhängige Lytische Polysaccharid Monooxygenase, identifiziert, deren Genexpression unter Cu-Limitierung Cuf1-abhängig hochreguliert ist und eine kritische Rolle in der Cu-Aufnahme während Cu-Limitierung spielt. Vorläufige Daten aus der Thiele-Arbeitsgruppe zeigen, dass Bim1 ins Wachstumsmedium sekretiert wird und dass gereinigtes Bim1 das Wachstum von bim1 Knockout Zellen in Cu-defizienten Medium Ctr1/Ctr4-abhängig rekonstituiert. Diese Beobachtungen deuten auf eine bislang unbekannte Funktion von Bim1 für die Cu-Aufnahme und möglicherweise auch für die von C. neoformans verursachte letale Meningitis hin. Im Rahmen des Antrags für das Forschungsstipendium in der Gruppe von Prof. Dr. Dennis J. Thiele stelle ich Experimente da, um (1) die molekulare und zelluläre Funktion von Bim1 für die Cu-Aufnahme und um (2) die Rolle von Bim1 für die Virulenz von C. neoformans bei letaler Meningitis zu analysieren. Im Rahmen dessen, werde ich zudem an Hand von Mausmodellen des Morbus-Wilson, eine Erkrankung des Cu-Stoffwechsels, die zur Cu-Akkumulation in der Leber und im zentralen Nervensystem führt, überprüfen, ob diese zu einem erhöhten Risiko für eine C. neoformans verursachte letale Meningitis führt. Mein Forschungsstipendium in der Gruppe von Prof Dr. Dennis J. Thiele liefert für mich eine starke Grundlage und einzigartige Trainingsmöglichkeiten im Gebiet der Wirt-Pathogen-Interaktionen und fördert daher meine Karriere als unabhängiger Wissenschaftler in einem Gebiet von großer biomedizinischer Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Dennis J. Thiele