Integrative Analyse der Kernteilungsmechanismen in Malaria Parasiten

• Antragsteller: Dr. Julien Guizetti
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349355339

Plasmodium falciparum verursacht die schwerste Form von Malaria und tötet jedes Jahr etwa eine halbe Million Kinder. Pathogenese und klinischen Symptome werden während der asexuellen Vermehrung in den roten Blutkörperchen erzeugt. Die Schwere der Malaria-Infektion ist mit der raschen Teilung der Parasiten verbunden. Obwohl Mitose von grundlegender Bedeutung für die rasche Vermehrung dieses eukaryotischen Erreger ist, wurden die Mechanismen der Kernteilung nur wenig untersucht. Somit eröffnen sich aufregende neue Forschungrichtungen in diesem Gebiet. Mitose wurde in Modellorganismen intensiv untersucht, aber signifikante morphologische Unterschiede deuten darauf hin, dass die klassischen Teilungsmechanismen in P. falciparum nicht vorhanden sind. Unter Nutzung der jüngsten Fortschritte in Live Cell Imaging, Superresolutions-Mikroskopie und Genom-Editing Technologien plane ich die molekularen und zellulären Vorgänge aufzudecken, die diese Teilungsmechanismen dirigieren. Mitose ist ein sehr dynamischer Prozess, der eine präzise Koordination mehrerer Strukturelemente erfordert. Derzeit ist unklar, wie Chromosomenreplikation und -segregation koordiniert werden. Ferner wurde ein Mangel an klassischer Zellteilungscheckpoints postuliert und Plasmodium-Zentrosomen enthalten spezifische Centrine mit unbekannter Funktion. Daher sind die drei Hauptziele meines Vorschlags: i) Analyse der Koordination der Chromosomenreplikation, Bindung und Separation mit Hilfe von live cell imaging. ii) Untersuchung ob der offensichtliche Mangel an Zellteilungscheckpoints häufige Segregationsfehler verursacht unter Zuhilfenahme neuer DNA-Live-Zellmarker und Superresolutions-Mikroskopie. iii) Mit Genom-Editing und Korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie die Funktion, die besonderen Dynamik und Morphologie von Zentrosomen untersuchen. Diese neuen Ansätze stellen eine erhebliche Abkehr von der Mainstream-Malaria-Forschung dar und werden unser Verständnis der Zellteilung in diesem wichtigen eukaryotischen Erreger signifikant verbessern. Neu beschrieben molekulare Marker, können High-Content-Screening ermöglichen und zu neuen Interventionsstrategien gegen Malaria führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen